从疗效到机制，达拉非尼+曲美替尼治疗中国黑色素瘤患者更具优势
2019-12-02 佚名 肿瘤资讯
国际黑色素瘤协会（The Society for Melanoma Research，SMR）年会在美国盐湖城举办。年会期间，达拉非尼 + 曲美替尼（dabrafenib + trametinib）治疗中国晚期BRAF突变阳性的皮肤和肢端黑色素瘤患者的研究结果更新作为late breaking以壁报形式展示，值得关注的是研究PFS结果从2018年公布的7.9个月更新为10.3个月，令人鼓舞。特别邀
国际黑色素瘤协会（The Society for Melanoma Research，SMR）年会在美国盐湖城举办。年会期间，达拉非尼 + 曲美替尼（dabrafenib + trametinib）治疗中国晚期BRAF突变阳性的皮肤和肢端黑色素瘤患者的研究结果更新作为late breaking以壁报形式展示，值得关注的是研究PFS结果从2018年公布的7.9个月更新为10.3个月，令人鼓舞。特别邀请中山大学附属肿瘤医院丁娅教授解读相关研究成果。
靶向治疗，黑色素瘤迎来多项进展
BRAF基因是黑色素瘤最重要的驱动基因之一。目前全球已有3个BRAF抑制剂上市（维莫非尼、达拉非尼、encorafenib），对应也有3个MEK抑制剂（考比替尼、曲美替尼、binimetib）。
既往研究显示，BRAF抑制剂单药用于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤，ORR约50%，PFS为5.1个月到6.9个月，中位OS约为13.6个月。一系列研究显示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗晚期黑色素瘤，ORR可以提高到70%，中位PFS达到11个月 ~ 14.9个月，中位OS超过22个月。在生存获益方面，BRAF抑制剂+MEK抑制剂也具有拖尾效应，COMBI-d/v汇总分析中患者5年生存率可以达到34%。在伴有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者中，BRAF抑制剂的靶向治疗显着优于传统的细胞毒药物，且双靶联合方案优于单靶方案。
达拉非尼 + 曲美替尼治疗中国晚期皮肤和肢端黑色素瘤患者
东亚人群和高加索人群黑色素瘤的分型存在显着差异。高加索人群主要是皮肤黑色素瘤，而东亚人群多为肢端、黏膜黑色素瘤。不同分型黑色素瘤的生物学行为截然不同，BRAF突变率亦存在差异，因此东亚人群与高加索人群对免疫治疗、靶向治疗的疗效可能存在差异。
2018年SMR年会报道达拉非尼 + 曲美替尼治疗东亚患者的相关研究结果，ORR达到61%，与国际数据类似，但中位PFS 7.9个月短于国外研究数据。究其原因，可能由于中国研究入组患者多为后线治疗，其中二线及以上比例达到84%；且PS评分≥1分的患者占65%，而国外同类研究入组患者均为一线治疗，PS评分0分的患者约占70%。另外可能还与人种、突变亚型相关。随访仍在继续，2019年更新的数据显示，ORR达到65.9%，PFS达到10.3个月，与国外研究数据相仿。而由于中国研究入组患者基线状况较国外研究差，提示中国患者可能从达拉非尼 + 曲美替尼的联合方案获益同样甚至更多。期待后续更多研究成果的报道。
作用机制，达拉非尼 + 曲美替尼更强抑制MAPK通路
MAPK通路是肿瘤发生发展中非常重要的信号通路。BRAF基因是黑色素瘤最重要驱动基因之一，最常见的突变位点为BRAF V600E， BRAF突变黑色素瘤进展迅速，易出现内脏转移和脑转移。
BRAF抑制剂是BRAF V600特异性抑制剂，而MEK抑制剂则可以抑制MEK1和MEK2。单纯抑制BRAF容易通过多个途径引起耐药，其中之一是由于下游ERK磷酸化水平的降低，可通过负反馈机制激活RAS/RAF/BRAF通路，进一步增强MEK和ERK磷酸化，出现BRAF抑制剂耐药。而抑制BRAF以后，可以通过旁路激活MAPK通路，与BRAF抑制剂的皮肤毒性有关。因此联合抑制BRAF和MEK，可以延缓耐药、减少不良反应的发生，临床试验亦已证实。因此国际指南上将双靶联合作为Ⅰ类证据推荐。
作者：佚名
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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