Circ Res：骨髓细胞衍生的 IL1β 导致 HFpEF 患者出现肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种异质性综合症，其定义为血流动力学测量的平均肺动脉压力大于20毫米汞柱（mmHg）。全球最常见的PH病因是左心衰竭，而合并保留射血分数（HFpEF）和PH的患者预后最差。尽管研究表明PH-HFpEF患者与其他病症（如肺动脉高压）患者在血管重塑程度上相似，但PH-HFpEF的发病机制大部分尚不明确，因此无法开发能改善PH-HFpEF患者的发病率和死亡率的治疗方法。限制我们理解PH-HFpEF发病机制的一个关键因素是缺乏能完全复制人类疾病特征的动物模型。HFpEF伴随PH的动物模型已经在大型动物和啮齿动物中报道，但相对较少的小鼠HFpEF模型描述了患者中观察到的肺血管重塑特征。在HFpEF（保留射血分数心衰）中的肺动脉高压（PH）是一种常见且高致病率的综合症，但PH-HFpEF的致病机制尚不清楚。我们旨在确定HFpEF的一种广受认可的小鼠模型是否也具有PH的特征，并试图识别可能驱动HFpEF肺血管早期重塑的途径。

研究方法：

8周大的雄性和雌性C57BL/6J小鼠分别接受Nγ-硝基-L-精氨酸甲酯和高脂饮食或对照组的饮水和饮食，分别持续2、5和12周。db/db小鼠作为HFpEF的第二个模型进行了研究。通过大规模和单细胞RNA测序来确定调控PH的早期途径。发现结果在小鼠的肺部免疫染色和临床执行的PH-HFpEF患者尸检的肺切片中得到验证。ELISA用于验证小鼠肺、小鼠血浆以及在右心导管检查时从PH-HFpEF患者获得的人类血浆中的IL-1β（白细胞介素-1β）。利用氯膦酸脂质体和抗IL-1β抗体来消耗巨噬细胞和IL-1β，以评估它们对小鼠HFpEF肺血管重塑的影响。

研究结果：

Nγ-硝基-L-精氨酸甲酯/高脂饮食处理的小鼠发展出PH、小血管肌化和右心功能障碍。整个肺部RNA测序分析中炎症相关的基因本体学过度表示，CD68+细胞在小鼠和人类PH-HFpEF肺部均有增加。细胞因子分析显示小鼠和人类血浆中IL-1β增加。最后，氯膦酸脂质体治疗可阻止Nγ-硝基-L-精氨酸甲酯/高脂饮食处理的小鼠发展PH，而IL-1β的去除也减轻了Nγ-硝基-L-精氨酸甲酯/高脂饮食处理的小鼠的PH。

研究结论：

我们报告了一个用于研究HFpEF中PH和右心重塑的新型模型，并确定了髓系细胞源性的IL-1β是HFpEF中PH的重要因素。

原始出处：

Agrawal V, Kropski JA, Gokey JJ, Kobeck E, Murphy MB, Murray KT, Fortune NL, Moore CS, Meoli DF, Monahan K, Ru Su Y, Blackwell T, Gupta DK, Talati MH, Gladson S, Carrier EJ, West JD, Hemnes AR. Myeloid Cell Derived IL1β Contributes to Pulmonary Hypertension in HFpEF. Circ Res. 2023 Nov 6. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323119. Epub ahead of print. PMID: 37929582.