【论肿道麻】Nature Reviews Cardiology：心血管疾病和癌症：共同的危险因素和机制

心血管疾病(CVD)和癌症是全球发病和死亡的主要原因之一，人们越来越多地认识到这些疾病之间存在根本关联。2024年9月《nature reviews cardiology》杂志（IF：32.42）上发表了一篇名为《Cardiovascular disease and cancer: shared risk factors and mechanisms》的综述。本文就高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、吸烟、饮食、体力活动和健康的社会决定因素等两种疾病共同的可改变危险因素的流行病学资料进行综述。然后回顾了流行病学数据，证明癌症患者患心血管疾病的风险增加，以及心血管疾病患者患癌症的风险增加的情况。该文还讨论了这些疾病发展过程中涉及的共同机制，强调了它们固有的双向关系。最后，我们展望了肿瘤心脏领域未来的研究方向，以促进心血管疾病和癌症患者的护理。

癌症和心血管疾病的共同危险因素

CVD和癌症的危险因素有大量重叠(表1)，揭示了共同的病理生理学。可以改变这些危险因素，以降低心血管疾病和癌症的风险。下面将讨论每个可改变的风险因素。

高血压

大量前瞻性队列研究、随机临床试验和荟萃分析证实，高血压是CVD发生的重要致病危险因素(表2)。这一危险因素对癌症患者的影响大于对一般人群的影响，因为癌症患者和幸存者的高血压患病率较高。此外，已明确表明降低血压可降低心血管风险和死亡率。高血压与肾癌、结直肠癌和乳腺癌显著相关。此外，在肾细胞癌中观察到剂量-反应关系，收缩压和舒张压每升高10 mmHg，风险分别增加5%和7% 。因此，高血压是心血管疾病和各种癌症的重要危险因素。

高脂血症

高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)之间的关联早已被证实。也有证据表明高脂血症与结直肠癌和乳腺癌风险增加相关。Yao和Tian调查了高脂血症与结直肠癌发病风险之间的关联，发现甘油三酯水平和总胆固醇水平升高的个体患结肠癌风险有小幅度但显著的增加。在乳腺癌方面，一项包含26项前瞻性研究(包括160多万名女性)的大型荟萃分析发现，HDL胆固醇水平与乳腺癌风险之间存在中度负相关，但未观察到其他脂质标志物与乳腺癌风险之间存在相关性。然而，HDL胆固醇水平和癌症风险之间的负相关在不同研究中通常不一致，可以用混杂因素、有限的随访时间甚至反向因果关系来部分解释，因为增殖的肿瘤细胞会耗尽循环HDL胆固醇水平。此外，在关于提高HDL胆固醇水平的调脂疗法的RCT中，与癌症相关结局的关联情况不一。因此，HDL胆固醇水平与癌症风险之间的关系仍无定论。

肥胖症

肥胖是CVD的已知危险因素，但也会加重其他心血管危险因素，包括糖尿病、高血压和高脂血症。肥胖也是各种癌症的一个重要危险因素(表2)。一项涵盖95项荟萃分析的总括性综述显示，肥胖的各种标志物(包括BMI、腰臀比和体重增加)与11种不同的恶性肿瘤(包括激素相关癌症、多发性骨髓瘤、肾癌和各种胃肠道系统癌症)之间存在显著关联。在某些癌症患者人群中，肥胖除了增加癌症风险外，还与较差的结局相关。

糖尿病

糖尿病是心血管疾病的公认危险因素，而心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的最常见原因。糖尿病还与各种癌症的风险增加相关(表2)。一项系统综述显示糖尿病与新发乳腺癌、结直肠癌、肝内胆管癌和子宫内膜癌呈正相关。另一项荟萃分析显示糖尿病与多种恶性肿瘤的发病率相关，包括胆囊癌、子宫内膜癌、胰腺癌和肝癌，以及与所有癌症的死亡率增加有关。

吸烟

吸烟是CVD和癌症最重要的共同危险因素之一(表1,2)。在一项大型前瞻性研究中，当前吸烟与任何CVD和CVD死亡风险增加相关。在癌症风险方面，对216项观察性研究进行的系统荟萃分析显示，现在吸烟者患肺癌、喉癌和咽喉癌的风险最高。过去10年进行的荟萃分析证实，吸烟与乳腺癌(包括乳腺癌死亡率)、结直肠癌(剂量依赖性效应)和肺癌(男性和女性的风险相似)之间存在显著关联。

饮酒量

总体而言，关于饮酒与CVD风险之间关系的数据不一致，而酒精是某些类型癌症的已知危险因素(表1)。一项对45个前瞻性研究进行的荟萃分析显示，相对于不喝酒的人，饮酒量较低（每天1.30-24.99克酒精）的人患冠心病的死亡率降低。在英国生物库超过37万名参与者中进行的一项Mendelian随机化研究发现，轻度饮酒（每周>0-8.4杯饮品）会略微增加心血管风险，而过量饮酒则会呈指数增加风险（每周>15.4-24.5杯饮品）。饮酒是癌症的一个公认危险因素。在一项对572项研究中的486,538名癌症患者进行的荟萃分析中，饮酒与口咽癌、食管癌、结直肠癌、喉癌和乳腺癌的风险增加相关，并观察到大量饮酒(>60 g / d)与各种其他类型癌症的风险增加相关。

饮食

有证据强烈支持健康饮食在降低CVD和癌症风险方面的作用（表1,2)。在西班牙进行的一项多中心RCT中，7,447名CVD高危参与者被分配接受地中海饮食(辅以橄榄油或混合坚果)或低脂饮食(对照组)。地中海饮食组的主要心血管不良事件发生率较低(橄榄油组HR 0.69, 95% CI 0.53 ~ 0.91;混合坚果组的HR 0.72, 95% CI 0.54-0.95)相比于对照饮食。地中海饮食中最具心脏保护作用的成分是橄榄油，水果，蔬菜和豆类。

也有强有力的证据支持健康饮食和降低癌症风险之间的关联。在一项包含83项随机对照试验、队列研究和病例对照研究，涉及超过200万参与者的荟萃分析中，对地中海饮食的最高依从性与各种癌症的风险降低相关，包括结直肠癌、乳腺癌和其他特定部位的癌症(胃癌、肝癌、头颈部)，并与癌症死亡率降低相关。

体力活动

增加体力活动与CVD和癌症风险降低显著相关(表1,2)。一项综合评估了九个前瞻性队列研究的综述研究，包括超过33,000名已知冠心病患者，结果显示，与保持不运动的人相比，积极参与体育活动的人心血管病死亡率显著降低，而由不运动转为积极参与体育活动的人也有类似的效果。这些数据进一步强调了增加或保持体育活动对于健康的重要性。

同时，增加体育活动与癌症风险降低相关。一项对12个前瞻性观察性研究进行的荟萃分析，涵盖了144万名参与者，发现相对于自我报告业余体育活动水平低的人群，自我报告高水平业余体育活动与十种不同癌症的风险降低有一定关联，调整了BMI后仍然存在关联。其中，食管癌、肺癌和肾癌的关联最为显著。

社会健康决定因素

社会健康决定因素（SDOH）包括经济稳定性、教育、医疗保健的获取和质量、社区环境、社会和社区背景等因素。越来越多的人意识到SDOH是许多疾病的重要风险因素，包括心血管疾病和癌症（表1,2）。

REGARDS研究是一项在美国于2003年至2007年期间招募了年龄≥45岁的非洲裔美国人和白人参与者的大型前瞻性纵向队列研究，旨在调查中风的风险因素。REGARDS研究还有助于揭示SDOH与心血管疾病和癌症结果之间的关系。在REGARDS队列中，相对于没有不良SDOH的人群，至少存在一个SDOH显著增加了入院治疗心力衰竭后90天的死亡率。SDOH负荷的增加与致命的冠心病发生风险逐渐增加有关，相对于没有不良SDOH的人群，三个或更多的SDOH与冠心病风险增加1.5倍有关。

在REGARDS队列研究中，SDOH与癌症结果之间的关联也非常显著，SDOH与癌症死亡率逐渐增加相关。例如，在年龄小于65岁的人群中，拥有三个或更多的SDOH导致癌症死亡率增加，在年龄大于等于65岁的人群中也是如此。

癌症患者的心血管疾病风险

癌症患者不仅面临恶性肿瘤的发病率，而且比无癌症的人有更高的CVD负担(框2;图1)，独立于癌症治疗相关的心脏毒性。来自美国的研究显示，癌症和CVD的共患率很高（16.2%），这些共同发病的年龄调整死亡率为每10万人年47.75。此外，癌症患者的CVD特异性死亡率为每10万人年106.16。与总体人口相比，癌症患者在从诊断开始的所有时间点上患心血管疾病导致的死亡风险增加。加拿大的数据显示，癌症新诊断后，中风、心力衰竭、肺栓塞和心血管疾病导致的死亡风险增加。因此，癌症诊断可能是检测共患心血管疾病的重要机会，而诊断后的第一年是心血管疾病风险高的时期。应对每位新诊断的癌症患者进行心血管健康筛查，并采取预防策略可能会带来额外的益处。

某些癌症亚型与心血管疾病之间存在特别强的关联。例如，在英国进行的一项大规模人群回顾性分析中，非小细胞肺癌患者患心血管疾病的风险最高，其次是直肠癌患者、前列腺癌患者或结肠癌患者，与乳腺癌患者（参考人群）相比。

由于癌症患者中心血管疾病的高患病率以及癌症治疗的改善导致生存率提高，因此，在癌症幸存者中，风险因素和临床心血管疾病的管理显得尤为重要。

心血管疾病患者的癌症风险

有证据表明，心血管疾病和癌症之间存在双向关系（框3；图1），心血管疾病患者也面临着较高的癌症风险。在一个基于社区的病例对照研究中，心衰患者患癌症的风险高于对照组，年轻的心力衰竭患者患癌症的风险更高，这表明遗传易感性的作用可能比环境和与生活方式相关的合并症更为重要。随后对首次心肌梗死患者进行的一项前瞻性研究显示，心力衰竭患者发展癌症的风险比无心力衰竭的患者高71%。在日本的一项健康综合分析队列研究中，对超过30,000名患者进行了随访，发现与非动脉粥样硬化性心血管疾病（相比，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的癌症发生率（5%对比2%）和全因死亡率（6%对比3%）更高。

尽管越来越多的文献支持心血管疾病与未来癌症发展之间的关系，但不同研究和癌症类型之间的研究结果并不一致。在对“医生健康研究I和II”参与者的29,067名患者数据进行分析时，未发现心力衰竭与癌症发病率或癌症相关死亡之间的关联。此外，在对146,817名绝经后妇女进行的前瞻性队列研究中，心力衰竭与新发肺癌、结肠直肠癌和与肥胖相关的癌症风险增加相关，但与乳腺癌或与烟草相关的癌症无关。

心血管疾病和癌症的共同机制

心血管疾病和癌症的多重共同机制见图2和框4。

炎症

慢性全身性炎症在心血管疾病和癌症的发病机制中起着核心作用。慢性全身性炎症导致免疫功能受损，从而增加了患各种非传染性疾病的易感性，包括心血管疾病和癌症。

慢性炎症对动脉粥样硬化的发展至关重要，通过NACHT、LRR和PYD结构域含蛋白3（NLRP3）炎性小体及其下游炎性细胞因子IL-1β、IL-6和IL-18等途径参与其中。多项随机对照试验表明，针对慢性炎症是减轻动脉粥样硬化性心血管疾病有效的治疗策略。

慢性全身性炎症还通过部分抑制肿瘤微环境的免疫功能，促进肿瘤发生和对抗癌症治疗。例如，核因子-κB和信号转导和转录激活因子3是关键的炎症转录因子，已知能促进癌细胞增殖、存活和转移，并与各种癌症亚型的风险增加相关。

氧化应激

在生理条件下，活性氧自由基（ROS）对心肌细胞的发育、心肌钙离子处理、兴奋-收缩耦合和血管张力调节至关重要。鉴于心脏中线粒体的丰富存在以及其在ROS产生和稳态调节中的核心作用，氧化应激增加了心肌功能障碍和心血管疾病的风险，包括心肌肥厚、缺血再灌注损伤和心力衰竭。

氧化应激在癌症的生长和进展中也起着重要作用。癌细胞通过调节基于硫的代谢、NADPH产生和生成抗氧化转录因子及其相关靶点，以维持足够水平的ROS，以促进肿瘤发生但避免细胞凋亡、自噬和坏死。因此，一种有前景的研究方法是选择性地提高癌细胞中的ROS生成，以促进程序性细胞死亡。

不确定潜能的克隆性造血异常

在没有恶性肿瘤的情况下，体细胞突变在造血干细胞中的积累可以提供生存优势，这被称为具有不确定潜能的克隆性造血异常（CHIP），通过促进慢性炎症，被认为是心血管疾病的病因驱动因素。随着年龄增长，CHIP在健康人群中变得越来越常见，可在中年成年人中检测到3％的人群，并在70岁以上的成年人中检测到20％的人群。对于癌症患者和幸存者而言，CHIP更为普遍，在确诊时约25％的实体肿瘤患者和接受干细胞移植治疗的淋巴瘤患者中约有30％存在CHIP。

微生物菌群失调

微生物菌群失调是指肠道微生物群落及其代谢产物的改变，被认为是心血管疾病和癌症的驱动因素，部分受可调节的环境因素（包括饮食和药物）的影响。肠道微生物群依赖的代谢产物，如三甲胺氧化物，已被发现与心血管疾病相关，通过促进动脉粥样硬化、血栓形成和血管炎症。机制研究还表明，微生物菌群失调通过增加细胞更新、产生致基因毒性代谢产物、损害免疫监视和慢性炎症等方式导致癌症发生。然而，微生物菌群失调是复杂而多方面的，因为肠道微生物群也可以抑制肿瘤进展，并且宿主变量已被认为是研究人体肠道微生物群的潜在混杂因素，限制了我们确定与疾病之间因果关系的能力。

循环可溶性因子

循环可溶性因子正在积极研究中，作为心血管疾病患者癌症风险增加的潜在介质。其中一个可能的解释是循环可溶性因子加速肿瘤生长。在一项关于心梗对多发性肠道肿瘤模型小鼠心衰发展影响的研究中，观察到肠道息肉和肿瘤发展的易感性增加，心衰诱导后6周，肠道息肉和肿瘤负荷增加了2.4倍。此外，在心衰小鼠中，循环α1-抗胰蛋白酶水平升高，并诱导结肠癌细胞增殖。总体上表明心血管疾病至少在一定程度上可以通过循环可溶性因子加速癌症生长。

其他机制

CVD和癌症之间的其他关键共享机制正在积极研究中（图2）。除了共享的代谢风险因素外，证据表明癌细胞的代谢失调超越了肿瘤微环境，导致产生循环癌代谢产物，并引发不良的心血管重塑。细胞衰老是与衰老相关的过程，导致细胞周期停滞，共享的风险因素、癌症治疗相关毒性和癌症本身可能加速细胞衰老，导致早发心血管疾病。内源性性激素水平的失衡，以及针对依赖激素的恶性肿瘤如乳腺癌和前列腺癌的内分泌治疗，也与不良的心血管后遗症相关。未来的研究旨在阐明这些多样化的共享机制，可能为两种疾病的诊断、预防和治疗提供新的治疗策略。

结论

存在强有力的证据支持CVD和癌症具有共享的风险因素和机制，并且两者密切相互关联，对心脏肿瘤学的未来产生了多个影响。首先，数据强调在患有CVD、癌症或两者的患者中积极和及时地改变风险因素的重要性。针对减重、戒烟和体育锻炼的干预措施可以降低CVD和癌症的风险，并且可能在预防上具有协同效应，有证据表明接受心脏毒性癌症治疗的患者患CVD的风险呈乘法而非加法效应。其次，解决CVD和癌症的共享机制和风险因素具有广泛的公共卫生意义。第三，CVD和癌症之间的重叠为通过乳腺X线摄影、低剂量胸部CT和心脏CT等影像技术同时筛查这两种疾病提供了机会。第四，成年癌症幸存者的最佳管理需要跨学科合作，特别是心脏病学家和肿瘤学家之间的合作；有效实施这种合作对于心脏肿瘤学领域至关重要。最后，对CVD和癌症共享机制的认识为发现和开发这些疾病的新生物标志物和治疗方法提供了希望。

然而，我们对CVD和癌症之间的关系的理解还不完全，还需要通过额外的研究来填补重要的知识空白（方框5）。基于观察性研究得出的CVD和癌症之间的关联必须进行批判性解释，因为存在混杂、逆向因果关系和选择偏倚的潜在可能性。例如，同时患有CVD和癌症的患者更有可能接受筛查和监测，从而增加了发现偏倚和合并症检测的可能性。此外，尽管CVD总体上与癌症的风险增加有关，但对于某些类型的癌症，风险并未升高，这种变异仍然不完全被理解。

需要在个体、临床医生和卫生系统层面采取关键策略来解决CVD和癌症中的多样化社会决定因素（SDOH），需要一个以证据为基础、关注健康公平的SDOH框架。此外，还需要在社区和个体层面采取多方面的政策和干预措施，以解决导致最脆弱患者CVD和癌症结局恶化的重要SDOH差异。还需要进行持续的基础研究，进一步界定CVD和癌症共同的生物学机制。还需要将这些机制转化为有效的策略，以改善患有CVD、癌症或两者的不断增长的患者的健康状况。

论肿道麻 述评

在《Nature Reviews Cardiology》上发表的这篇综述文章为我们提供了一个深入的视角，探讨了心血管疾病（CVD）与癌症之间的复杂联系。文章的核心观点是，这两种全球主要死因的疾病在风险因素和潜在的生物学机制上存在显著的重叠，这些共同点对于理解、预防和治疗这两种疾病至关重要。

文章首先指出，高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、吸烟、不健康饮食、缺乏体力活动以及社会健康决定因素等可调节的风险因素，不仅在心血管疾病的发生中起着关键作用，同样也是癌症发生的重要预测因素。这些风险因素的共享性揭示了为何许多个体会同时面临心血管疾病和癌症的双重威胁。例如，高血压不仅是心血管疾病的一个已知风险因素，而且与某些类型癌症的风险增加有关，而肥胖不仅是心血管疾病的一个独立风险因素，还与多种癌症的风险增加有关。文章进一步探讨了心血管疾病和癌症之间的双向关系。癌症患者往往有更高的心血管疾病风险，这可能是由于癌症治疗的心血管毒性，或者是因为癌症本身和心血管疾病共享的病理生理机制。反过来，心血管疾病患者也有更高的癌症风险，这可能与慢性炎症、氧化应激和代谢失调等共同的病理过程有关。

文章还讨论了慢性炎症在CVD和癌症发展中的关键作用。炎症不仅促进动脉粥样硬化和心血管疾病的发展，还通过抑制肿瘤微环境中的免疫反应，促进肿瘤生长和治疗抵抗。此外，文章指出了氧化应激、克隆性造血和微生物群失调等其他共享机制，这些机制可能在CVD和癌症的发展中起着至关重要的作用。最后，文章提出了未来研究的方向，强调了需要进一步研究这些共享机制，以便开发新的预防和治疗策略。这包括对心血管疾病和癌症的共同风险因素进行更深入的研究，以及开发针对这些共享机制的新疗法。

综上所述，这篇文章为我们提供了一个深刻的洞见，即心血管疾病和癌症并非孤立的疾病，而是通过一系列复杂的生物学途径相互联系。这种理解对于开发新的预防和治疗策略至关重要，可能会对未来的临床实践产生重大影响。通过识别和修改这些共享的风险因素，我们可以更有效地减少这两种疾病在全球范围内的负担。

参考文献：

Wilcox NS, Amit U, Reibel JB, Berlin E, Howell K, Ky B. Cardiovascular disease and cancer: shared risk factors and mechanisms. Nat Rev Cardiol. 2024 Apr 10.