Nature Medicine：改良脂肪摄入策略：从脂质组学看心血管疾病风险的精准预测

引言

心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVDs）和2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是全球范围内的主要健康问题。心血管疾病每年导致约2000万例死亡，占全球总死亡人数的34%。此外，2型糖尿病通过其血管并发症，显著增加了非传染性疾病负担和早期死亡率。因此，减少心血管疾病和2型糖尿病的发病率对社会具有重要意义。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最近发布了膳食指南，建议减少饱和脂肪（saturated fats, SFAs）的摄入，同时增加不饱和脂肪（unsaturated fats, UFAs）的摄入，以预防心血管代谢疾病（cardiometabolic diseases）。

然而，关于膳食脂肪对心血管代谢健康的影响仍存在争议。例如，高脂肪低碳水化合物饮食（low-carbohydrate diet, LCD）的潜在代谢益处与减少饱和脂肪摄入的优点之间存在分歧。尽管一些观察数据表明高脂肪乳制品可能对心血管代谢风险没有负面影响，甚至可能有益，但这些数据与推荐减少饱和脂肪摄入的指南不一致。

7月11日发表于Nature Medicine的研究“Lipidome changes due to improved dietary fat quality inform cardiometabolic risk reduction and precision nutrition”旨在通过使用脂质组学（lipidomics）数据，构建一个多脂质评分（multilipid score, MLS），总结用不饱和脂肪替代饱和脂肪对45种脂质代谢物浓度的影响。研究结合了随机对照饮食干预试验（randomized controlled dietary intervention trial）和大规模前瞻性队列研究的数据，探讨膳食脂肪质量对脂质组的影响及其与心血管代谢疾病风险的关系。

研究结果表明，在EPIC-Potsdam队列中，MLS反映了较好的膳食脂肪质量，与心血管疾病发病率减少32%（95%CI：−21% 至 −42%）和2型糖尿病发病率减少26%（95%CI：−15% 至 −35%）显著相关。进一步分析显示，在Nurses’ Health Study（NHS）中，MLS的有利变化，暗示膳食脂肪质量在10年内的改善，与较低的糖尿病风险（OR=0.76；95%CI：0.59 至 0.98）相关。在PREDIMED试验中，富含橄榄油的地中海饮食干预主要降低了干预前rMLS水平不利、脂质代谢紊乱的参与者的糖尿病发病率。

这些发现表明，膳食脂肪质量对脂质组的影响可以提供对特定膳食脂肪修正的健康结果更精确的理解和可能的预测。这为个性化营养（precision nutrition）提供了新的见解，有助于减少心血管代谢疾病风险。

心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVDs）和2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是全球范围内的主要健康问题。心血管疾病每年导致约2000万例死亡，占全球总死亡人数的34%。此外，2型糖尿病通过其血管并发症，显著增加了非传染性疾病负担和早期死亡率。因此，减少心血管疾病和2型糖尿病的发病率对社会具有重要意义。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最近发布了膳食指南，建议减少饱和脂肪（Saturated fats, SFAs）的摄入，同时增加不饱和脂肪（Unsaturated fats, UFAs）的摄入，以预防心血管代谢疾病（Cardiometabolic diseases）。

然而，关于膳食脂肪对心血管代谢健康的影响仍存在争议。例如，高脂肪低碳水化合物饮食（Low-carbohydrate diet, LCD）的潜在代谢益处与减少饱和脂肪摄入的优点之间存在分歧。尽管一些观察数据表明高脂肪乳制品可能对心血管代谢风险没有负面影响，甚至可能有益，但这些数据与推荐减少饱和脂肪摄入的指南不一致。

该研究旨在通过使用脂质组学（Lipidomics）数据，构建一个多脂质评分（Multilipid score, MLS），总结用不饱和脂肪替代饱和脂肪对45种脂质代谢物浓度的影响。研究结合了随机对照饮食干预试验（Randomized controlled dietary intervention trial）和大规模前瞻性队列研究的数据，探讨膳食脂肪质量对脂质组的影响及其与心血管代谢疾病风险的关系。

研究首先利用DIVAS（Dietary Intervention and Vascular Function）试验，通过比较富含饱和脂肪的饮食和富含不饱和脂肪的饮食，对脂质组进行干预。DIVAS试验是一项为期16周的随机对照试验，比较了富含植物性不饱和脂肪的饮食与富含饱和脂肪的饮食对脂质代谢物的影响。研究参与者被分为三组：一组摄入高饱和脂肪（SFA-rich diet），另一组摄入高单不饱和脂肪（Monounsaturated fats, MUFAs），还有一组摄入高多不饱和脂肪（Polyunsaturated fats, PUFAs）。通过分析干预前后的脂质组学数据，研究人员构建了一个多脂质评分（MLS），该评分反映了用不饱和脂肪替代饱和脂肪对脂质代谢物的影响。

然后在EPIC-Potsdam队列中重建MLS，并利用其作为代用指标，估算DIVAS干预饮食对心血管代谢疾病风险的影响。EPIC-Potsdam是一项大规模的前瞻性队列研究，包含了1262名代表整个队列的随机子队列参与者，以及551名心血管疾病病例和775名2型糖尿病病例。研究通过Cox比例风险模型调整了年龄、性别、腰围、身高、体力活动、教育水平、总能量摄入、血压、吸烟状态、酒精摄入、使用抗高血压药物、降脂药物和阿司匹林药物等因素。

最后，在Nurses’ Health Study（NHS）和Nurses’ Health Study II（NHS II）中构建与MLS高度相关的rMLS，并在PREDIMED（Prevención con Dieta Mediterránea）试验中评估地中海饮食干预对rMLS水平不利的参与者糖尿病风险的影响。PREDIMED试验是一项随机对照试验，评估了富含橄榄油和坚果的地中海饮食对高风险人群的心血管疾病和2型糖尿病风险的影响。

研究设计（Credit: Nature Medicine）

a. DIVAS 试验：首先，利用DIVAS试验生成一个控制不饱和脂肪替代饱和脂肪的多脂质评分（Multilipid Score, MLS）。DIVAS试验是一项为期16周的随机对照试验，比较了富含植物性不饱和脂肪的饮食与富含饱和脂肪的饮食对脂质代谢物的影响。通过分析干预前后的脂质组学数据，研究人员构建了一个多脂质评分（MLS），该评分反映了用不饱和脂肪替代饱和脂肪对脂质代谢物的影响。

b. EPIC-Potsdam 队列：其次，研究在EPIC-Potsdam队列中重建了MLS，并利用其作为代用指标，估算DIVAS干预饮食对未来心血管代谢疾病风险的影响。EPIC-Potsdam是一项大规模的前瞻性队列研究，包含了1262名代表整个队列的随机子队列参与者，以及551名心血管疾病病例和775名2型糖尿病病例。研究通过Cox比例风险模型调整了多种因素，结果显示MLS反映了较好的膳食脂肪质量，与心血管疾病和2型糖尿病的发病率显著减少相关。

c. NHS/NHSII 队列：第三，研究在Nurses’ Health Study（NHS）和Nurses’ Health Study II（NHSII）队列中构建了与MLS高度相关的简化评分（Reduced Multilipid Score, rMLS）。分析显示，10年内rMLS水平的有利变化，暗示膳食脂肪质量的改善，与较低的糖尿病风险显著相关。

d. PREDIMED 试验：第四，在PREDIMED试验中，研究评估了地中海饮食干预对不同基线rMLS水平的参与者糖尿病风险的影响。结果表明，地中海饮食干预主要降低了干预前rMLS水平不利、脂质代谢紊乱的参与者的糖尿病发病率，而对基线rMLS水平较高的参与者影响较小。

在EPIC-Potsdam队列中，MLS反映了较好的膳食脂肪质量，与心血管疾病发病率减少32%（95%CI：−21% 至 −42%）和2型糖尿病发病率减少26%（95%CI：−15% 至 −35%）显著相关。进一步分析显示，在Nurses’ Health Study（NHS）中，MLS的有利变化，暗示膳食脂肪质量在10年内的改善，与较低的糖尿病风险（OR=0.76；95%CI：0.59 至 0.98）相关。在PREDIMED试验中，富含橄榄油的地中海饮食干预主要降低了干预前rMLS水平不利、脂质代谢紊乱的参与者的糖尿病发病率。

在DIVAS试验中，富含不饱和脂肪的饮食显著降低了45种脂质代谢物的循环浓度，包括中链和长链脂肪酸残基的脂质代谢物，如C12:0, C14:0, C18:0和C20:0。这些受影响的脂质代谢物主要属于神经酰胺类（Ceramides）、胆固醇酯类（Cholesterol esters）、磷脂酰胆碱类（Phosphatidylcholines）和二酰基甘油类（Diglycerides）。在干预组中，MLS显著增加，表明不饱和脂肪的摄入显著改善了膳食脂肪质量。

DIVAS试验中饮食干预的设计、具体的脂质代谢物变化以及干预效果的评估（Credit: Nature Medicine）

a. 干预饮食的目标能量摄入：DIVAS试验中各干预组的目标总能量摄入比例。高饱和脂肪（SFA-rich diet）组的目标是17%的能量来自饱和脂肪和15%的能量来自不饱和脂肪（包括11%的单不饱和脂肪（MUFAs）和4%的多不饱和脂肪（PUFAs））。两个干预组分别是用单不饱和脂肪（MUFAs）和混合的不饱和脂肪（MUFAs和PUFAs）替代8%的饱和脂肪。

b. 不饱和脂肪干预对脂质浓度的影响：富含不饱和脂肪（UFA-rich diet）的饮食干预相对于富含饱和脂肪（SFA-rich diet）的饮食，对113种脂质浓度的影响。结果显示，富含不饱和脂肪的饮食显著降低了45种脂质代谢物的浓度。这些受影响的脂质代谢物主要属于神经酰胺类（Ceramides）、胆固醇酯类（Cholesterol esters）、磷脂酰胆碱类（Phosphatidylcholines）和二酰基甘油类（Diglycerides）。

c. 选择用于计算MLS的脂质：选择用于计算多脂质评分（MLS）的脂质代谢物，根据脂质类别和脂肪酸（Fatty Acid, FA）进行分类。被选择的脂质代谢物主要是中链和长链脂肪酸残基的脂质代谢物，如C12:0, C14:0, C18:0和C20:0。

d. 干预饮食对MLS和已建立风险生物标志物的影响：富含不饱和脂肪的饮食干预相对于富含饱和脂肪的饮食，对MLS和一些已建立的风险生物标志物（如非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）、甘油三酯（Triglycerides）等）的影响。结果显示，富含不饱和脂肪的饮食显著增加了MLS，而对标准的心血管代谢风险生物标志物影响较小，唯一显著影响的是非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C），其水平在干预后显著降低。

在EPIC-Potsdam队列中，MLS与多种心血管代谢疾病风险因素呈现弱负相关，包括年龄、体质指数（Body Mass Index, BMI）、腰围和血压等。MLS与甘油三酯（Triglycerides）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）和总胆固醇（Total cholesterol）呈中等负相关。饮食习惯分析显示，MLS与人造黄油（Margarine）摄入呈正相关，而与黄油（Butter）摄入呈负相关。

在PREDIMED试验中，地中海饮食干预对干预前rMLS水平不利的参与者糖尿病风险有显著降低作用。这些参与者在干预前表现出脂质代谢紊乱和不利的膳食脂肪质量。相比之下，干预前rMLS水平较高的参与者在接受地中海饮食干预后，糖尿病风险没有显著变化。

这些发现表明，膳食脂肪质量对脂质组的影响可以提供对特定膳食脂肪修正的健康结果更精确的理解和可能的预测。这为个性化营养（Precision nutrition）提供了新的见解，有助于减少心血管代谢疾病风险。研究还发现，DIVAS饮食干预对非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）的唯一显著影响，与标准代谢风险生物标志物相比，MLS对心血管疾病和糖尿病的风险降低更为显著。

此外，MLS与传统的临床风险评分相比，显示出更强的逆疾病相关性，这表明MLS可能比现有的替代生物标志物更详细地捕捉到膳食脂肪质量变化对心血管代谢健康的影响。通过整合不同研究设计的数据，展示了膳食脂肪质量对脂质组的影响及其与长期心血管代谢健康的关系，从而增强了营养风险预防的精准性。

这些结果支持现有的膳食指南，建议用植物来源的不饱和脂肪替代膳食中的饱和脂肪，并为未来的个性化营养研究提供了重要的基础数据。研究揭示了膳食脂肪质量对心血管代谢疾病风险的重要影响，强调了改进膳食脂肪质量对公众健康的潜在益处。这一研究成果为膳食指导和公共健康政策的制定提供了坚实的科学依据。

参考文献

Eichelmann F, Prada M, Sellem L, Jackson KG, Salas Salvadó J, Razquin Burillo C, Estruch R, Friedén M, Rosqvist F, Risérus U, Rexrode KM, Guasch-Ferré M, Sun Q, Willett WC, Martinez-Gonzalez MA, Lovegrove JA, Hu FB, Schulze MB, Wittenbecher C. Lipidome changes due to improved dietary fat quality inform cardiometabolic risk reduction and precision nutrition. Nat Med. 2024 Jul 11. doi: 10.1038/s41591-024-03124-1. Epub ahead of print. PMID: 38992128.

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03124-1