指南解读 | 晚期肝细胞癌的系统治疗：2024 ASCO指南更新临床视角

前言：2024年，ASCO发布最新版晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南，随后指南专家组对几个问题进行了阐述，肝癌在线特此摘译，供临床医生学习参考。（指南建议的完整列表见图1，治疗流程见图2。）

图1-ASCO指南建议完整列表

ASCO指南主要建议

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）或度伐利尤单抗+替西木单抗（D+T）可作为ECOG PS 0-1分，Child-Pugh A级的晚期HCC患者的一线治疗。

当T+A或D+T存在禁忌时，索拉非尼、仑伐替尼或度伐利尤单抗单药治疗可作为ECOG PS 0-1分，Child-Pugh A级的晚期HCC患者的一线治疗。

T+A一线治疗进展后，TKI单药（索拉非尼、仑伐替尼或卡博替尼），或雷莫芦单抗（AFP≥400 ng/ml）推荐作为二线治疗。

D+T一线治疗进展后，推荐单药TKI二线治疗。

索拉非尼或仑伐替尼一线治疗进展后，患者可选择另一种TKI单药（卡博替尼或瑞戈非尼）、雷莫芦单抗（AFP≥400 ng/ml）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、或度伐利尤单抗作为治疗方案。如果一线治疗未用过且无禁忌证，T+A或D+T也可作为治疗方案。

对于体能状态良好的Child-Pugh A级患者，可使用与既往治疗不同机制的药物作为三线治疗。

专家组一致认为，考虑到潜在的肝功能、出血风险、门静脉高压的存在，肝外扩散程度、肿瘤负荷和主要血管浸润，对Child-Pugh B级且PS良好的晚期HCC患者采取谨慎的全身治疗方法。有限的数据表明，通常用于Child-Pugh A的治疗方案对未经治疗的Child-Pugh B级肝硬化患者有益。鉴于对这一人群全身治疗的临床获益的期望值不高，专家组强调与患者共同决策。

图2-晚期HCC系统性治疗流程图

在ASCO指南中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）或度伐利尤单抗（Durvalumab）+替西木单抗（Tremelimumab）（D+T）被推荐为Child-pugh A级、ECOG PS 0-1晚期HCC患者的一线治疗选择。两种治疗方案在选择时需要考虑哪些因素?

鉴于缺乏这两种方案之间的直接比较，为单个HCC患者选择合适的一线治疗仍然具有挑战性。

对抗血管内皮生长因子药物有明确禁忌证的患者，比如未经治疗的高风险静脉曲张、其他出血风险和/或明显的心血管合并症，不适合使用T+A方案。

T+A的IMbrave150研究纳入了73例Vp4浸润患者，HIMALAYA研究排除了这一群体，而该群体可能从T+A治疗中获益。此外，IMbrave150试验报告了T+A与索拉非尼在无进展生存(PFS)方面的统计学显著差异，这在HIMALAYA研究中没有提及。

来自HIMALAYA研究的长期随访数据显示，D+T的48个月总生存率为25%，中位缓解持续时间（DOR）超过22个月，这与其他肿瘤研究中ICI联合抗CTLA-4抗体的数据趋势相似。

最终，需要进一步的研究来确定针对单个HCC患者的最佳一线治疗方案，包括肝病的病因、肿瘤的分子特征及其微环境是否可用于预测疗效。

在一线治疗后，如何优先考虑二线治疗方案?

目前，对于晚期HCC患者，除了上述两种一线免疫治疗方案之外，还缺乏前瞻性研究来为治疗方案的排序提供信息。此外，还没有已知的预测对各种治疗方案的应答情况作出判断。因此，治疗决定很大程度上取决于患者因素，如坚持治疗的可能性、不良事件概况、患者偏好、治疗障碍等。

由于患者因素[例如，PS、肝功能、雷莫芦单抗（ramucirumab）治疗要求的甲胎蛋白数值]在整个治疗过程中可能发生变化，故而治疗的首要原则是最大限度地使患者依次获得所有合理的治疗方案，并不断重新评估哪些治疗方案可能是合适的。药物与酪氨酸激酶抑制剂的相互作用和不良事件（如高血压）是其使用的常见障碍。

有限的数据显示，接受T+A一线治疗的患者可能从CTLA-4 + PD-[L]1联合治疗[如纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（Ipilimumab）]中获益。因此，在T+A或D+T一线治疗后，患者有多种治疗选择。

ICIs系统治疗在围移植期的应用是怎样的？

ICIs在围移植期的作用仍然知之甚少，也没有得到充分的评估。我们正在共同努力研究这一概念。然而，ICIs的全身治疗已被用于降低HCC分期或作为移植前的桥接治疗，有病例报告指出移植成功且外植体几乎实现病理学完全缓解。

在移植前使用ICI治疗不作为常规推荐，但不排除自体肝移植。AASLD最近发布的HCC指南不建议常规使用全身治疗作为移植的桥接治疗，然而，它的使用并不妨碍肝移植的候选资格。

如果患者在移植前接受过基于ICI的方案治疗，那么在最后一次ICI和移植之间较长的时间窗口可能会降低同种异体移植的排斥反应风险，但最佳持续时间尚未确定。

在移植后的环境下，ICIs全身治疗仍然是最后的手段，因为目前发表的病例报告和系列研究表明，急性排斥反应的发生率超过30%，随之而来的是移植物丢失和死亡的风险，这些危害必须与复发性恶性肿瘤的死亡风险仔细平衡。

关于局部和全身联合治疗方案，我们应该知道什么?

局部晚期HCC的治疗正在迅速发展，最近的数据证明了局部治疗与全身治疗相结合的潜在益处。本次ASCO指南更新讨论了经动脉化疗栓塞（TACE） +仑伐替尼与单独仑伐替尼的LAUNCH试验。LAUNCH是在疾病相对晚期的患者群体中进行的。虽然这些结果不能广泛推广，但随着III期研究数据的出现，专家组预计局部+全身治疗在早期或中期HCC患者中的应用将会扩大。

其他纳入局部治疗的研究还包括TACTICS （TACE+索拉非尼 vs. 单独使用TACE）和RTOG 1112（体定向放射治疗+索拉非尼 vs. 索拉非尼）研究。TACTICS研究中，联合治疗组进展到无法治疗的时间更长；RTOG 1112研究由于HCC治疗标准的改变而提前结束，未达到其主要终点。

EMERALD-1研究显示，与单独使用TACE相比，TACE +度伐利尤单抗+贝伐珠单抗可改善不可切除HCC患者的PFS。评估度伐利尤单抗+替西木单抗+仑伐替尼联合治疗局部HCC的EMERALD-3试验正在进行中，预计其研究结果有助于ASCO指南下一版本的更新。