Gene Therapy：好心帮倒忙，抑癌基因 TET2 或降低 CAR- T 疗效

2018-06-14 佚名 美中药源

抑癌基因CAR-T

今天 CAR- T 先驱 Carl June 小组在《自然》杂志报道一例 CLL 患者的神奇运气。这位患者 78 岁时需要 CAR- T 疗法，第一次输入自体 CD19 CAR- T 除了发生严重细胞因子风暴（CRS）外没什么其它后果。因为疗效不好可能是因为被迫使用了 IL6 抗体，所以两个月后又把剩下的 CAR- T 细胞输入给该患者。这次他可是中了彩票了。虽然两个月还没啥反应，但两个月后突然开

【新闻事件】：今天 CAR- T 先驱 Carl June 小组在《自然》杂志报道一例 CLL 患者的神奇运气。这位患者 78 岁时需要 CAR- T 疗法，第一次输入自体 CD19 CAR- T 除了发生严重细胞因子风暴（CRS）外没什么其它后果。因为疗效不好可能是因为被迫使用了 IL6 抗体，所以两个月后又把剩下的 CAR- T 细胞输入给该患者。这次他可是中了彩票了。虽然两个月还没啥反应，但两个月后突然开始产生疗效、并伴随 CRS，但这次 CRS 没用 IL6 抗体就自动缓解了。约三个月后肿瘤完全消失，现在已经过了 4 年多老人依然完全应答，掐指一算已经 82 岁。June 教授仔细分析了这个神奇病例，发现原来这位患者的抑癌基因 TET2 有一个拷贝发生变异、而另一个鬼使神差地被插入的 CD19 受体基因干扰，所以他的 TET2 蛋白被彻底阻断了。最后证明起效的 CAR- T 几乎完全来自这个 TET2 缺失克隆。

【药源解析】：CAR- T 疗法在部分血液肿瘤患者产生难以置信的疗效，但也有很多患者无应答、应答患者也会复发，这里的奥妙现在还不十分清楚。第一次输入患者糟了一通罪、但肿瘤却没怎么受损说明 CAR- T 里面有很多克隆也是成事不足败事有余，当然也可能 IL6 抗体令这些克隆没有足够时间扩增。这个 TET2 缺失克隆在输入前非常少，即使在体内扩增一个月还没有检测到。但到 CAR- T 达到峰值时这个克隆占 CAR- T 的 94%，说明 TET2 缺失保护了 CAR- T 的生存和发展。不仅如此，TET2 缺失克隆 CAR- T 还产生更多最终杀死肿瘤细胞的穿孔素和颗粒酶。这已经够神奇的了，然而没有患者父母给他一个拷贝 TET2 变异基因，仅靠 CD19 受体基因的随机插入两个拷贝都被破坏的几率几乎不存在。人要是命不该绝肿瘤也没辙，当然也可能他变异的那个 TET2 拷贝令他更容易得肿瘤，不过这就无从考证了。

TET2 何许人也？和前天提到那个干扰 CRISPR 基因编辑、好心帮倒忙的 p53 类似，TET2 也是一个抑癌基因。这个基因表达一个表观遗传蛋白（DNA 甲基氧化酶），催化 DNA 去甲基化的第一步反应。DNA 去甲基化后很多基因表达增加，作者发现如果 TET2 被抑制控制细胞分裂的基因表达增加。更重要的是控制 T 细胞增生和疲劳的基因如 CD28、ICOS、NOTCH2 表达增加，虽然细胞因子如 IFN 表达有所下降。这导致 TET2 缺失 CAR- T 产生更多中央免疫记忆细胞，疲劳进程减慢。这个克隆体内繁殖持续性高，在那位患者的外周血中翻倍 29 次。作为一个抑癌基因 TET2 变异是一个致癌风险，但这个 TET2 变异 CAR- T 克隆并没有增生失控、发生癌变，四年后这个克隆丰度下降到 14%。

尽管这只是一个病例，但辅助证据链条非常完整，所以可能为将来 CAR- T 改造提供一个方向。人们常说肿瘤起源于一个变质体细胞，但现在看至少对于某些癌症来说肿瘤也可以终止于一个变异 T 细胞。如果 TET2 缺失 CAR- T 确实具有普遍性，那么未来 CAR- T 疗法可能不需要输入数百万细胞，而只需少量存活期超长的细胞。这一是令成本下降、生产时间缩短，二也能把那些只制造 CRS 却对肿瘤不作为的克隆排除在外。高纯度、低剂量可能会扩大治疗窗口。

血液肿瘤的药物治疗开始于战争毒气芥子气，到现在高度精准、高度有效的 CAR- T 虽然历尽艰辛但成就辉煌。第一代 CAR- T 虽然疗效显着但仍存在安全性问题，但这些技术障碍正在逐步解决，今天 Cellectis 刚发表了三功能的所谓 CubiCar、可用利妥昔单抗熄火。解决无法提供 T 细胞患者治疗问题的异体 CAR-T、更需要疗法的实体瘤 CAR- T 这些更复杂难题也在逐步解决中。今天这个患者运气简直难以量化，一个拷贝变异、另一个拷贝随机被毁、而你自己落到 Carl June 手里。老先生在这个临床试验中被称作 10 号患者，而世界杯明天即将开幕，这些难道都是巧合？

原始出处：

Mauro Castellarin， Keisuke Watanabe， Carl H. June， et al. Driving cars to the clinic for solid tumors. Gene Therapy (2018)

作者：佚名



版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (11)
#插入话题

相关资讯

Nature：解密明星抑癌基因BRCA1/2

肿瘤抑制基因BRCA1或BRCA2发生遗传突变是迄今为止人类遗传性癌症风险最常见的一个促进因子，往往在年轻的育龄妇女中引起乳腺癌或卵巢癌。尽管科学家们曾尝试在活体哺乳动物中测试BRCA基因，以阐明其在调控与基因组复制相关的一个修复过程中所起的作用，却一直难以做到。现在，来自贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的研究人员报告

Nature：抑癌基因p53和罕见发育障碍之间的分子关联

CHARGE综合症影响着万分之一的婴儿的健康，其常见的症状表现为：眼缺损、心脏缺陷和后鼻孔闭锁等，起初，研究者在研究该疾病的发病机制时检测了肿瘤抑制蛋白p53的特性，并没有调查发育的障碍，但是当小鼠模型产生了一系列的机体缺失时，研究者们就将p53和CHARGE综合症的发病联系起来了。 近日，刊登在国际杂志Nature上的一篇研究文章中，来自索尔克研究所的研究者表示，p53或许和CHARGE

Genome Res：研究首次揭示“跳跃基因”引发结直肠癌的机制

Genome Res：研究首次揭示“跳跃基因”引发结直肠癌的机制来自马里兰大学医学院的一项新的研究首次揭示了跳跃基因引发结直肠癌的发病机制，该研究成果已发表于Genome Research。20世纪40年代科学家们就已经了解了“跳跃基因”——从染色体的一个部位移动到另一个部位的DNA片段。在那十年里，遗传学家和诺贝尔奖得主Barbara McClintock在研究玉米植株时发现了跳跃基因。最近，科

Cell Res:广州医科大学唐道林课题组发现新的胰腺肿瘤抑癌基因

2017年4月4日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了广州医科大学蛋白质修饰与降解实验室唐道林博士课题组的一篇研究论文，研究报道了内源性的高迁移率族蛋白1(HMGB1)是胰腺肿瘤的新型抑癌基因。胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率近年来明显上升，是预后最差的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。因此，揭示胰腺癌的发病机

Hepatology：郑晓峰教授团队揭示肝癌新抑癌基因及其作用机制

肝细胞癌（HCC）是肝癌最常见的形式，占全球癌症病人死亡率的第二位。其五年生存率仅为15%左右，这在很大程度上是由于缺乏有效的药物治疗。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一个细胞生长、代谢的中央控制器。它也是公认的抗癌药物的主要靶点。mTOR 信号通路高度激活是肝癌发生的关键驱动因素之一。然而，因为 mTOR 上游基因 PIK3CA 和 PTEN 在肝癌中的突变率低，所以 mTOR 过度激活的机制仍然不

Nat Genet:CRISPR与DNA条形码 “联姻”，追踪癌症发展

CRISPR作为一项基因编辑新技术，已在生物学中得到了广泛应用。现在，斯坦福大学的科学家找了一个新方法——将CRISPR/Cas9与DNA条形码技术联合起来，可以修饰小鼠的肺部中与癌症相关的基因，并能精确追踪肿瘤的单个细胞。这一“强强联合”或将显著加速癌症研究和药物开发。