中科院长春应化所张洪杰院士团队《Angew》：生物可降解的单质金属铝作为肿瘤细胞焦亡生物调节剂

焦亡已被证明是一种有效的抗肿瘤策略。然而，目前关于焦亡生物调节剂用于肿瘤治疗的研究仍处于起步阶段，尤其是单质金属焦亡生物调节剂至今尚未被报道。

近日，中科院长春应化所张洪杰院士/雷朋朋副研究员在Angew上发表了题为“Biodegradable Monometallic Aluminum as a Biotuner for Tumor Pyroptosis”的工作，首次将可生物降解的单金属铝（Al）作为细胞焦亡生物调节剂，以用于肿瘤治疗。

图1. Al@P-P纳米颗粒肿瘤部位作用机理图

【文章要点】

在本研究中，作者通过具有pH敏感的聚乙二醇-b-(聚甲基丙烯酸甲酯)-co-聚(4-乙烯基吡啶)对Al纳米颗粒进行包覆，得到具有肿瘤部位响应性释放的Al@P纳米颗粒，然而对正常组织细胞具有低毒性。Al@P消耗肿瘤细胞中的H⁺，同时产生H₂和Al³⁺，这导致肿瘤部位的pH值增加，重塑肿瘤微环境（TME）。此外，由于H₂对高细胞毒性氧自由基，如羟基自由基和过氧亚硝酸盐阴离子的选择性清除能力以及Al³⁺离子的积累，破坏了细胞内氧化还原平衡和离子稳态，产生大量的ROS，导致caspase-1活化、gasdermin D裂解和IL-1β/LDH释放，从而诱导典型的细胞焦亡。

图2. Al@P-P体外酸响应行为研究

同时，ROS响应性前药阿霉素（Pro-DOX）成功的负载上Al@P表面得到Al@P-P，Pro-DOX可被过量的ROS激活，在肿瘤细胞中释放DOX，从而进一步提高治疗效果。通过体内体外的细胞及生物水平的研究，有效的证明了Al@P-P具有优异的诱导肿瘤细胞焦亡的能力。

图3. Al@P-P体外肿瘤细胞杀伤能力评估

图4. Al@P-P作用机制研究

图5. Al@P-P体内治疗能力评估

图6. 肿瘤组织切片免疫荧光

【文章结论与展望】

综上所述，pH响应的可生物降解Al@P-P首次被证明是一种有效的肿瘤焦亡生物调节器。Al@P-P消耗肿瘤细胞中的H⁺，同时生成H₂和Al³⁺，这不仅重塑了TME，还将自身氧化为Al³⁺，有利于生物代谢。H₂和Al³⁺破坏肿瘤细胞原有的氧化还原平衡和离子稳态，触发大量ROS的产生，激活caspase-1/GSDMD依赖的焦亡通路，同时导致DOX的释放，最终达到有效的肿瘤抑制作用。本研究拓展了可生物降解的单质金属铝的生物应用，为焦亡诱导的肿瘤治疗提供了新的启示。

中科院长春应化所张洪杰院士和雷朋朋副研究员为该论文的共同通讯作者。博士生梁塬为本论文的第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、吉林省自然科学基金、吉林省科协青年科技人才托举工程项目的大力支持。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202317304