Cell：抗疟疾药物青蒿琥酯或能治疗心肌纤维化

心脏纤维化是多种疾病的常见并发症，包括缺血性心力衰竭（HF）、遗传性心肌病、糖尿病以及衰老。在成人体内，心外膜来源的常驻心脏成纤维细胞（CF）在应激状态下被激活，转变为肌成纤维细胞（MyoFB），其特征是表达αSMA和ACTA2。纤维化的主要特征是细胞外基质（ECM）的过度沉积，导致器官硬化和功能障碍。数据显示，在发达国家，45%的死亡与纤维化引起的器官衰竭有关。尽管形势严峻，目前可用于治疗纤维化的药物仍然有限。FDA已批准两种用于治疗特发性肺纤维化的药物，分别是吡非尼酮和尼达尼布，但它们在治疗心脏纤维化方面存在不同的问题。吡非尼酮的作用机制尚不明确，且临床试验未能证明其对心功能的改善；尼达尼布则具有潜在的心脏毒性，无法作为慢性心脏病患者的长期治疗药物。因此，寻找针对心脏纤维化的潜在候选药物已成为当务之急。

今天，美国斯坦福大学科学团队在Cell杂志发文，研究者们开发了新的高通量多维度药物筛选技术，从约5000个化合物中找到了治疗心脏纤维化的破局新药，青蒿琥酯（ART）。研究者们发现，青蒿琥酯以髓样分化蛋白2(MD2)为靶点，能够有效抑制心脏成纤维细胞中的纤维化基因表达，抑制其增殖、迁移和收缩，减少胶原蛋白沉积，改善心衰小鼠心脏功能。

论文题图

研究人员建立了一个人诱导多能干细胞（iPSC）为基础的多尺度药物发现平台，从iPSC中获得对纤维化刺激敏感的iPSC-CF，以ACTA2为标志检测MyoFB的激活。研究者对约5000个化合物进行了2次独立的高通量筛选，每个化合物测试7个不同剂量，并随后对iPSC衍生的心肌细胞（CM）和内皮细胞（EC）进行反筛选，排除具有潜在心血管毒性的化合物。

筛选平台工作流程

筛选得到的关键分子就是青蒿琥酯（ART），EC50为2.1μM，10μM浓度时对iPSC-CM或iPSC-EC无毒性，50μM时仍不显著损害原代CF/CM/EC活力。

在多种促纤维化因子诱导的iPSC-CF模型和心脏纤维化患者体内分离的MyoFB中，青蒿琥酯都能有效地抑制MyoFB增殖和胶原分泌。而且青蒿琥酯预防和治疗都有效果。

青蒿琥酯能够抑制TGF-β1诱导的纤维化

接下来，研究者给小鼠做了主动脉缩窄术（TAC），用以模拟心脏肥厚早期阶段的纤维化。青蒿琥酯治疗能显著减少心肌中的胶原沉积和MyoFB标记基因表达。青蒿琥酯还显著改善了TAC导致的心衰相关心脏功能障碍。

进一步，在缺血再灌注（IR）模拟心肌梗死的小鼠模型中，青蒿琥酯也能显著改善心功能。

青蒿琥酯改善TAC诱导的心衰

进一步对分子机制进行研究。青蒿琥酯的作用靶点为髓系分化因子2（MD2），抑制了MD2/TLR4信号通路，减轻了CF中的纤维化基因表达。

髓样分化 2 (MD2) 是 Toll 样受体 4 (TLR4) 的辅助蛋白，对介导脂多糖 (LPS)/TLR4 急性炎症信号传导至关重要。越来越多的证据表明，MD2 与多种急性和慢性炎症反应有关，并被认为是多种炎症疾病的潜在且有意义的治疗靶点。

文献检索表明，MD2通路在人体多器官纤维化中都扮演关键性作用，这一通路对心肌纤维化及其它器官纤维化的发展至关重要，有望成为新的治疗靶点。

原始出处：

Zhang h, et al. Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target, cell, 10.1016/j.cell.2024.09.034