PNAS：浙大学者揭示骨质疏松发病机理

2017-09-23 海北 MedSci原创

年龄相关的骨质疏松是一个重要的健康问题，其主要表现为成骨细胞介导的骨形成减少，以及衰老相关的骨髓脂肪化，导致骨重塑和代谢的不平衡。骨髓间充质干细胞（MSCs）是一种多能性干细胞，其能产生成骨细胞，脂肪细胞和软骨细胞。机体的衰老会伴随着向成骨细胞的分化减少，而向脂肪细胞的分化增加。现今，转录因子调节间充质干细胞分化谱系的机制尚不清楚。

年龄相关的骨质疏松是一个重要的健康问题，其主要表现为成骨细胞介导的骨形成减少，以及衰老相关的骨髓脂肪化，导致骨重塑和代谢的不平衡。骨髓间充质干细胞（MSCs）是一种多能性干细胞，其能产生成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。机体的衰老会伴随着向成骨细胞的分化减少，而向脂肪细胞的分化增加。现今，转录因子调节间充质干细胞分化谱系的机制尚不清楚。

为了确定核心结合因子亚基β（Cbfβ）在成骨细胞谱系分化中的作用，来自浙江大学的研究人员通过敲除不同成骨细胞谱系阶段的Cbfβ，建立了三种小鼠模型。研究人员发现，Cbfβf/fPrx1-Cre，Cbfβf/fCol2α1-Cre和Cbfβf/fOsx-Cre的小鼠表现出严重的骨质疏松症，并伴随着骨髓脂肪细胞的显著积累，和老年骨骼的情况类似。这表明间充质干细胞以及成骨细胞可以分别被编程或重编程成为脂肪细胞。同时，Cbfβ缺乏的颅骨细胞和骨髓间充质干细胞也表现出强的脂肪形成潜能，脂肪细胞基因表达增加5～70倍。这些表型可以通过Cbfβ的过表达来拯救。

传统Wnt信号在Cbfβ缺陷细胞中受阻，Wnt10b表达降低约80％。ChIP和荧光素酶测定表明Cbfβ/ RUNX2与驱动Wnt10b表达的Wnt10b启动子结合。此外，Wnt3a抑制脂肪形成，但不能在Cbfβ缺陷细胞中促进成骨细胞形成。值得注意的是，Cbfβ缺陷型与正常细胞的混合培养显示Cbfβ不仅通过WNT旁分泌途径起作用，而且通过内源信号传导作用。进一步的分析表明Cbfβ/ RUNX2在转录水平上抑制c /ebpα表达。

因此，研究人员的结果表明，除了成骨作用外，Cbfβ通过增强β-连环蛋白信号以及抑制脂肪形成基因表达来维持成骨细胞谱系承诺。Cbfβ可能是骨质疏松症的潜在治疗靶点。

原始出处：

Mengrui Wu et al. Cbfβ governs osteoblast−adipocyte lineage commitment through enhancing β-catenin signaling and suppressing adipogenesis gene expression. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017; 114 (38): 10119 DOI: 10.1073/pnas.1619294114

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作者：海北

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