ESC 2022：老人应该接种高剂量四价流感疫苗（DANFLU-1研究）？

2022年8月27日ESC年会 Hot Line专场上，一项创新，实用的随机试验中，与接种标准剂量疫苗相比，老年人接种高剂量流感疫苗可使死亡风险降低49%，因流感或肺炎住院的发生率降低64%。

丹麦哥本哈根大学转化心脏病学和实用随机试验中心的资深作者和首席研究员Tor Biering-S rensen教授说：“关于接种高剂量疫苗降低住院率和全因死亡率的消息令人振奋，但需要在可能指导临床实践之前进行更大规模的试验确认。”

既往研究调查了流感感染与心血管事件之间的关系。一项研究发现，在流感检测呈阳性后一周内，心肌梗死风险增加6倍；而另一项研究发现，在流感活动频繁的月份，约有19%的心力衰竭住院可归因于流感。一项针对流感住院成人的研究发现，近12%的人患有急性心血管事件。观察性和随机研究表明，流感疫苗接种可以预防心血管事件。

高剂量疫苗中流感病毒株血凝素抗原含量为60 μg，而标准剂量疫苗仅含为15 μg，相差4倍。高剂量意味着可能具有更好的防护效果，那么更好地防护效果能否减少心血管相关事件的发生呢？

Biering-S rensen教授说：“在大多数国家，高剂量疫苗被批准用于65岁及以上的成年人，在一些国家则用于60岁及以上的成年人。然而，只有少数国家认可为老年人提供高剂量疫苗，因此，尽管有越来越多的证据表明与标准剂量流感疫苗相比，高剂量疫苗对流感感染和流感相关发病率具有额外的保护作用，但仍未得到广泛实施。”

没有单项随机试验评估高剂量四价流感疫苗与标准剂量四价流感疫苗对严重临床结果的影响，如老年一般人群的住院和死亡率。这种临床试验将有助于全面评估高剂量疫苗的潜在公共卫生价值。由于所需样本量很大，需要纳入创新的实用元素进行实验设计，因此DANFLU-1作为测试试验设计的可行性研究而被开发。

该研究通过与一家私人疫苗接种提供商合作，将一项实用随机试验纳入丹麦官方疫苗接种计划。该研究的中心试验地点位于一所公立大学医院，私营疫苗接种供应商在丹麦各地组织了1000多次疫苗接种。开放标签研究将参与者按1:1随机分配到高剂量或标准剂量四价流感疫苗接种组。年龄在65岁至79岁之间的老年人被随机分组，并在治疗期间接种疫苗。参与者的试验数据随后被转移到中心试验地点，并与丹麦全国行政健康登记处相关联，所有其他数据(基线、结果、安全性)均从该登记处获得。Biering-S rensen教授说:“该试验只需要一次研究随访，几乎所有信息都来自行政健康登记。这大大减轻了参与者和研究人员的负担。”

主要目标是评估设计的可行性，例如每种疫苗纳入和随机分配的参与者人数，随机分配和实际接种疫苗之间的一致性，各组之间在每组受试者人数和基线特征方面的平衡，并将基线特征与65至79岁的丹麦总人口进行比较。第二个目标是评估高剂量疫苗与标准剂量疫苗在一系列心血管和呼吸事件终点方面的相对有效性。

最终分析共纳入12,477名参与者：6245名随机分配到高剂量疫苗组，6232名随机分配到标准剂量疫苗组。平均年龄为71.7岁，47.1%为女性（5877）。基于注册表的数据收集是可行的，99.97%的参与者有完整的随访信息。基线特征与65至79岁的丹麦总人口相当。例如，20.4%的试验参与者患有慢性心血管疾病，而全国人口的这一比例为22.9%。

与接种标准剂量者相比，接种高剂量者因流感或肺炎住院的发生率较低，分别为10（0.2%）和28（0.4%），相对疫苗有效性为64.4%（95%CI 24.4%-84.6%）。接种高剂量者的全因死亡率也较低，分别为21例（0.3%）和41例（0.7%），相对疫苗有效性为48.9%（95%CI 11.5%-71.3%）。高剂量组与标准剂量组严重不良事件发生率无显著差异。

Biering-S rensen教授说：“以行政卫生登记处为主要数据来源，在丹麦开展创新的实用随机试验是可行的，将流感疫苗试验纳入丹麦官方疫苗接种计划也是可行的，下一步是对老年人进行高剂量与标准剂量四价流感疫苗的全面试验，所需的样本量预计在20万左右。”

参考资料：

https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Innovative-randomised-trial-hints-at-mortality-benefits-with-high-dose-influenza-vaccines