Science：研究发现幼体暴露于细菌可持久增强免疫系统

“不干不净，吃了没病”，小孩子玩泥巴等暴露在细菌中的行为被认为可以帮助持久提高免疫力、远离哮喘和过敏。然而这一切背后的路径却一直没有搞清楚。

3月22日，在线发表于《科学》（Science）杂志上的一项研究中，研究人员在小鼠中确认了一种机制，或许能够解释暴露于微生物在哮喘和溃疡性结肠炎——炎症性肠病的一种常见形式——的发展中所扮演的角色。

研究人员指出，幼鼠暴露在细菌中能够减少体内不变的自然杀伤T（iNKT）细胞的“库存”，这种细胞有助于抵抗感染，但也能够攻击人体，从而导致一系列疾病，例如哮喘和炎症性肠病。

这项研究支持了一种“卫生学假说”，即主张此类自体免疫疾病在发达国家更为普遍——这些地区倾向于用抗生素和抗菌药减少儿童在细菌中的暴露。

参与此项研究的美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院的微生物学家Dennis Kasper表示：“作为一个物种，我们并没有暴露在从前曾暴露过的相同的细菌当中。”

研究人员诱导两组小鼠——无菌（GF）小鼠和无特定病原体小鼠——患上了哮喘或溃疡性结肠炎。研究表明，GF小鼠在肺中有更多的iNKT细胞，并出现了更严重的病症，表明暴露在微生物中能够以某种方式影响iNKT细胞的水平，以及GF小鼠更容易受到炎症性疾病的影响。

这些研究还发现，年幼时缺乏暴露并不能通过在成年后将GF小鼠引入更广泛的微生物中得到补偿。

在寻找一种机制来解释暴露在微生物中所产生的影响时，研究人员锁定了CXCL16，这是一种与炎症及iNKT细胞相关的信号蛋白。与普通小鼠相比，CXCL16的表达在GF小鼠的结肠和肺组织中要更高，并且抑制这种表达减少了iNKT细胞的数量，以及炎症在这些组织中的程度。

对基因编码CXCL16进行的一项分析表明，这种基因的5个区域由于DNA甲基化而在GF小鼠中有超表达。“我们随后选取了能够控制DNA甲基化的不同化合物。”Kasper解释说，“甲基化上调了CXCL16，并且导致更高的iNKT细胞水平。”

Kasper说，这些研究结果表明了一条路径：没有暴露在某些微生物中——甲基化增加CXCL16的表达——最终增加iNKT细胞数量和炎症。

Kasper指出：“或许一些特殊生物体以及由这些生物体产生的分子会影响这一路径。就像是有什么东西在非常早的阶段设定了一台自动调温器，但我们却不知道它到底是什么。”

德国慕尼黑大学儿童医院哮喘和过敏科主任Erika Von Mutius表示，尽管现在还不清楚类似的路径是否也在人类中奏效，但这项研究成果“补充了我们在流行病学中看到的一些现象”。Mutius说：“它支持了微生物是非常重要的，以及暴露的年龄是决定性的想法。”（生物谷Bioon.com）

doi: 10.1126/science.1219328
PMC:
PMID:

Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function

Olszak, Torsten; An, Dingding; Zeissig, Sebastian; Vera, Miguel Pinilla; Richter, Julia; Franke, Andre; Glickman, Jonathan N.; Siebert, Reiner; Baron, Rebecca M.; Kasper, Dennis L.; Blumberg, Richard S.

Exposure to microbes during early childhood is associated with protection from immune-mediated diseases such as inflammatory bowel disease (IBD) and asthma. Here, we show that, in germ-free (GF) mice, invariant natural killer T (iNKT) cells accumulate in the colonic lamina propria and lung, resulting in increased morbidity in models of IBD and allergic asthma compared to specific pathogen-free (SPF) mice. This was associated with increased intestinal and pulmonary expression of the chemokine ligand CXCL16, which was associated with increased mucosal iNKT cells. Colonization of neonatal—but not adult—GF mice with a conventional microbiota protected the animals from mucosal iNKT accumulation and related pathology. These results indicate that age-sensitive contact with commensal microbes is critical for establishing mucosal iNKT cell tolerance to later environmental exposures.