Nature Immunology：急性淋巴白血病中STAT5激活程度与疾病发展密切相关

2017-05-23 MedSci MedSci原创

最后，从B细胞急性淋巴细胞白血病患者的样本中分析显示，STAT5相对于与IKZF1和NF-κB表达的比例越高的病人，其疾病的严重程度更糟。因此，STAT5在开始表现B细胞抗原受体前体的前B细胞中的高表达，导致了NF-κB和IKAROS等正常转录因子的不平衡促进了癌变的发展，而此不平衡程度是疾病严重程度的估计和诊断基础，对于整体生存期和疾病的缓解期间的检查有重要作用。未来可能因此开发针对STAT5的

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的一种癌症形式，主要（80-85％）是因为B细胞祖细胞（B Cell progenitors）在早期分化过程中发生了癌变。目前的治疗方法能够将患儿的5年生存率提高到80-90％。然而，尽管有这些进展，B细胞急性淋巴细胞白血病仍然是儿童和青少年因癌症而导致死亡的主要原因。此外，B细胞急性淋巴细胞白血病患儿成人之后的结果往往更糟，因为只有30％的成年人能够长期存活。目前的大多数治疗方法是非特异性的，并导致诸多副作用，比如智力，精神，运动功能的受损，神经内分泌异常，生殖能力受损，心脏衰竭和继发性肿瘤3之类。这些都与药物的脱靶效应有关。因此，了解B细胞急性淋巴细胞白血病的机制，并由此区分高风险群体，开发新的治疗方法，以更准确地提供个性化的治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的方案是迫切重要的。

在最新一期的Nature Immunology杂志中，Casey D S Katerndahl及其同事报导了他们的发现：转录因子STAT5蛋白在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中具有关键作用。研究人员揭示了STAT5的非正常激活导致B细胞前细胞的抗原受体（BCR）的缺陷，使其其与之相关的下游信号通路发生异常有直接关系。

研究人员首先在异常的癌化的B细胞中，使用免疫沉淀法（Immunoprecipitation），将异常表达的转录因子STAT5所结合的DNA序列分离，然后进行深度测序（ChIP-Seq），发现，STAT5倾向于结合一些特定的基因片段。在正常的B细胞分化过程中，这些基因片段本来是受其他的转录因子NF-κB和IKAROS所调节靶基因的表达。

此外，STAT5的异常高表达，会竞争原本的NF-κB和IKAROS转录因子。STAT5的与DNA的结合有与各种转录增强子和其他转录因子的结合相互重叠，从而大大增强了B细胞祖细胞的存活，增殖和分化的基因表达，表现为不受控制的过度增殖分化，从而导致癌变。

最后，从B细胞急性淋巴细胞白血病患者的样本中分析显示，STAT5相对于与IKZF1和NF-κB表达的比例越高的病人，其疾病的严重程度更糟。因此，STAT5在开始表现B细胞抗原受体前体的前B细胞中的高表达，导致了NF-κB和IKAROS等正常转录因子的不平衡促进了癌变的发展，而此不平衡程度是疾病严重程度的估计和诊断基础，对于整体生存期和疾病的缓解期间的检查有重要作用。未来可能因此开发针对STAT5的抑制疗法，或者通过估计STAT5激活程度所给予的个性疗法评估。

原始出处：

Casey DS Katerndahl et al. Antagonism of B cell enhancer networks by STAT5 drives leukemia and poor patient survival. Nature Immunology 18, 694–704 (2017) doi:10.1038/ni.3716

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