JNNP：IgG1 Pan-Neurofascin 抗体确定了一种严重但可治疗且死亡率高的神经疾病

格林-巴利综合征（GBS）的特征是四肢无力，深部肌腱反射减弱，单相疾病病程在4周内达到最低点。颅神经和自主神经功能障碍很常见，约25%的患者出现神经肌肉呼吸衰竭。在慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）中，疾病活动和临床进展从发病起持续8周以上。局部电流必须在兰氏结处穿出膜在髓鞘处形成回路，进行跳跃式传导，这分别依赖于节点和毗邻轴突处电压门控钠通道和电压门控钾通道的严格控制。这部分是由淋巴结（神经束蛋白-186（NF186）和胶质蛋白）和副淋巴结（接触蛋白-1（CNTN1）、接触蛋白相关蛋白（Caspr1）和神经束蛋白-155（NF155））处的细胞粘附分子所保证的。

淋巴结的病理学称为“nodo/paranodopathy”，这与GBS的某些亚型有关，其中发现了抗神经节苷脂抗体。本文介绍了8例与IgG₁ pan-neurofascin （panNF）抗体相关的非常严重的神经病变患者。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

从2017年7月至2020年5月，使用基于细胞的活细胞分析（CBA）检测了649例疑似炎性神经病变患者和210例对照者的血清样本，以检测针对淋巴结（NF186）和副淋巴结（NF155、CNTN1和Caspr1）细胞粘附分子的IgG抗体。使用标准化申请表收集临床数据。649例疑似炎性神经病患者中有46例（7.1%）淋巴结/结旁IgG类抗体呈阳性。210名对照组（90名患有其他神经系统疾病的患者（20名患有多发性硬化症，70名患有抗体阳性的中枢神经系统疾病）和120名健康人）未检测到这些抗体。血清阳性患者包括17例（2.5%）仅抗NF155抗体，1例（0.15%）单特异性NF186抗体，11例（1.6%）仅抗CNTN1抗体，9例（1.3%）抗CNTN1/Caspr1复合抗体。

8名患者（1.2%）的IgG抗体与淋巴结/轴突NF186和NF140亚型以及神经胶质NF155亚型（称为“panNF”）发生交叉反应。这些抗体仅为IgG1，而未检测到IgG3和/或IgG4亚类抗体。相反，使用相同的检测方法，仅在两名NF155单特异性抗体患者中检测到IgG1，在CNTN1或CNTN1/Caspr1阳性患者中均未检测到IgG1。在所有其他抗体组的大多数患者中，IgG4是主要的亚类，尽管偶尔可以在较低强度下检测到所有其他亚类抗体。具体而言，所有8份PANF阳性血清和所有17份NF155阳性血清对CNTN1和CNTN1/Caspr1抗体均为阴性，所有CNTN1和CNTN1/Caspr1阳性患者对NF155和NF186抗体均为阴性，所有CNTN1/Caspr1阳性患者对CNTN1抗体也为阴性。

所有8例panNF抗体阳性患者、17例NF155患者中的15例、11例CNTN1患者中的11例、9例CNTN1/Caspr1阳性患者中的8例以及603例血清阴性患者中的194例均提供了临床详细信息。该患者队列的中位年龄为68.5岁（43-78岁），大多数为男性（75%）。总的来说，这两组患者在最初诊断为GBS、经历震颤（p=0.03）或神经性疼痛（p=0.01）或发生颅神经麻痹、自主神经功能障碍、呼吸系统受累或急性恶化发作。

血清学、放射学和组织学检查结果

panNF抗体阳性的患者都受到严重影响，并迅速发展为严重的四肢瘫痪。与血清阴性患者相比，他们更可能出现急性或亚急性恶化，并初步诊断为GBS。Nadir改良Rankin量表（mRS）评分（中位数5.5，范围5-6）显著高于NF155单特异性抗体阳性（中位数4，范围2-5，p=0.005）、CNTN1抗体阳性（中位数4，范围2-6，p=0.05）和血清阴性患者（中位数3，范围1-5，p<0.001），但不显著高于CNTN1/Caspr1复合物抗体组（中位数4，范围4-5，p=0.59）。颅神经麻痹（100%）、自主神经功能障碍（75%）和呼吸衰竭（88%）的发生率也高于血清阴性患者和具有其他淋巴结/副淋巴结抗体的患者。少数患者（7例中的2例）有乳头状水肿的迹象。共济失调（8例中的3例）和神经病理性疼痛（8例中的4例）是panNF阳性患者的偶发特征，尽管其发生率低于CNTN1和CNTN1/Caspr1抗体阳性患者。

panNF抗体患者的临床特征以及与NF155、CNTN1、CNTN1/Caspr1抗体患者和血清阴性队列的比较

在神经病变的治疗过程中或此后不久，发现两名panNF抗体阳性患者具有IgG lambda蛋白，随后被诊断为淋巴增生性疾病（霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。所有患者的标准神经病变筛查血液（包括抗GM1和GQ1b神经节苷脂抗体）均为阴性。在panNF阳性患者中，脑脊液（CSF）蛋白正常或仅在出现时轻微升高。所有患者在5天内接受静脉注射免疫球蛋白（IVIg）2 g/kg。在两个病例中，有轻微和/或短暂的神经功能改善。六名患者接受了至少一个周期的血浆置换（PLEx），其中三名患者表现出轻微但非持续的神经恢复。其余四名患者在发病后3-4个月（2周后重复服用1克）接受利妥昔单抗治疗，所有四名接受利妥昔单抗治疗的患者的功能都得到了逐步改善，恢复了独立活动能力，最终出院回家。

总之， IgG₁ panNF抗体阳性定义了一种非常严重的自身免疫性神经病。本文建议对这一血清学分类的患者群体进行靶向免疫治疗试验。