JOH：癌症患者ICI治疗或成乙肝功能性治愈新曙光

乙肝病毒（HBV）感染是全球性的健康问题，估计有2.96亿人慢性感染。在慢性HBV感染的自然病程中，HBsAg水平下降是预后良好的重要标志。然而，未接受抗病毒治疗的患者中HBsAg自发消失的情况很少见，年发生率为0.5%至1.4%。

与核苷（酸）类似物（NUCs）相比，干扰素可能提供更高的HBsAg血清清除机会。REVEAL-HBV队列研究发现，NUCs治疗患者的年清除率为2.26%。然而，在我们之前的报告中，聚乙二醇干扰素治疗后10年HBsAg消失的累积发生率为14.2%。

临床试验中的几种新药具有消除HBsAg的潜力。其中，免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断程序性死亡1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）轴来恢复衰竭的T细胞免疫力，不仅可用于癌症治疗，还可能用于治愈慢性病毒感染，包括CHB。

如今，ICI是治疗多种癌症类型（包括HCC）的主要药物。目前尚不清楚ICI的免疫调节作用是否能对HBV病毒学控制甚至HBsAg血清清除产生有益作用，尤其是在常规抗癌剂量的ICI下。由于CHB患者中HCC的发病率较高，HCC患者是回答这一问题的理想人群。

近期，中国台北荣民总医院的Yi-Hsiang Huang教授团队于Journal of Hepatology发表了《Functional cure of hepatitis B in patients with cancer undergoing immune checkpoint inhibitor therapy》的研究 ，该研究招募了一组泛癌症患者和一组HCC患者，以评估在常规ICIs抗癌剂量下，ICIs对HBsAg消失或HBsAg减少>1logIU/ml的作用，以及分析预测HBsAg消失和降低的因素。

01 研究方法

回顾性招募了2016年至2020年连续接受ICI且HBsAg阳性的癌症患者（队列1，n=118）和2020年至2022年接受ICI且HBsAg呈阳性的肝细胞癌患者（队列2，n=44，作为验证）。未接受ICI的HBV-HCC队列（队列3，n=85）作为对照组。分析了与HBsAg消失或HBsAg下降>1logIU/ml相关的因素。

02 研究结果

1) 研究队列的人口统计学特征

队列1：患者总数：118例，确诊患有HCC：66例（55.9%），接受抗PD-1治疗共108例（91.5%），其中Nivolumab 60人，Pembrolizumab 48人。中位HBsAg滴度：433.14IU/ml（范围：61.14至1424.815）；中位HBV病毒载量：65IU/ml（范围：<10至3850）；基线时可检测到的 HBV DNA：64例（59.8%）；在ICI治疗前接受过恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦酯（TDF）：87例（73.7%）。

队列2：总计HCC患者：44例，接受抗PD-1治疗：28例（63.6%），其中Pembrolizumab25人，抗PD-L1 16人；中位HBsAg滴度：80.60IU/ml（范围：43.13至468.396）；中位HBV病毒载量：<10IU/ml（范围：<10至7040）；可检测病毒载量：35例（81.4%）；在ICI治疗前接受NUCs治疗：38例（86.4%）。

队列3：HCC患者总数：85例（接受索拉非尼或仑伐替尼治疗）；接受NUC治疗：67例（78.8%）。

2) HBsAg消失和下降发生率（图1）

中位随访时间17.5个月。

• HBsAg消失：队列1：8例（6.8%）；队列2：4例（9.1%）；队列3：4 例（4.7%）。

• HBsAg下降>1logIU/ml：队列1：4例；队列2：1例；队列3：1例。

• HBsAg消失累计发生率：第12个月和第24个月：队列1：2.9%和4.3%；队列2：5.3%和16.9%（P=0.1289）；队列3：0%和0%（与队列2相比，P=0.0049）。

• HBsAg下降>1logIU/ml的累计发生率：第12个月和第24个月：队列1：3.9%和6.6%；队列2：5.3%和22.7%（P=0.1082）。

图1.  HBsAg消失和下降发生率

3) 按基线HBsAg滴度分层的HBsAg消失发生率（图2）

在队列1中，32名基线HBsAg<100IU/ml的患者中有5名（15.6%）实现HBsAg消失；而71名基线HBsAg≥100IU/ml的患者中有3名 (4.2%) 实现HBsAg消失（P=0.104）。

在队列2中，18名基线HBsAg<100IU/ml的患者中有4名 (22.2%) 实现HBsAg消失；而17名基线HBsAg≥100IU/ml的患者中无一人 (0%) 实现HBsAg消失 (P=0.104) 。

在对照组（队列3）中，20例基线HBsAg<100IU/ml患者中3例（15%）发生HBsAg消失，52例基线HBsAg≥100IU/ml患者中1例（1.9%）发生HBsAg消失（P=0.062）。

在患者基线HBsAg滴度<100IU/ml与≥100IU/ml之间，队列1中HBsAg消失或HBsAg下降>1log的发生率分别为21.9% (7/32) vs 7% (5/71) (P=0.045)，队列2中为22.2% (4/18) vs 5.9% (1/17) (P=0.338)，队列3中为15% (3/20) vs 3.8% (2/52) (P=0.127）。

图2. 按基线HBsAg滴度分层的HBsAg消失发生率

4) HBsAg消失和HBsAg下降>1logIU/ml的患者特征

队列1和队列2中经ICIs治疗后12例HBsAg消失，5例HBsAg下降>1log IU/ml。12例HBsAg消失患者中，3例接受抗PD-L1治疗，9例接受抗PD-1治疗，5例HBsAg下降>1logIU/ml的患者接受抗PD-1治疗。

抗PD-L1和抗PD-1治疗后HBsAg消失率分别为11.5% (3/26) 和6.6% (9/136)（P=0.423，卡方检验），抗PD-L1和抗PD-1治疗后HBsAg消失或下降>1个对数的比例分别为11.5% (3/26) 和10.3% (14/136) 。

ICIs的中位周期数为15（范围为7至32），HBsAg消失或下降的中位时间为16.5个月（范围为9.6至27.5）。7例病例的客观缓解率 (ORR) 为 41.2% (7/17) ，其中1例患者获得完全缓解 (CR) 。疾病控制率 (DCR) 为64.7% (11/17) 。

基线HBsAg水平范围为0.09IU/ml至4355.44 IU/ml，基线HBV病毒载量范围<20IU/ml至3010000IU/ml。有16名（94.1%）患者在ICIs治疗期间接受NUCs。值得注意的是，13例（73%）出现免疫相关性肝炎，其中9例1级，1例2级，2例3级，1例4级。其中8例（61.5%）实现HBsAg消失。免疫相关性肝炎（ir-hepatitis）的中位时间为4.37个月。

其他免疫相关不良事件（irAE）包括3例甲状腺功能减退和2例皮炎。3例需要全身性类固醇治疗irAE。在12例实现HBsAg消失的病例中，HBsAg消失的中位时间为16.1个月（范围为6.9至25.9）。重要的是，基线HBsAg≥100IU/ml的病例均未在ICI治疗后24个月内达到HBsAg消失。

03 研究结论

ICI可能加速基线HBsAg<100IU/ml的癌症患者的HBsAg清除。这一发现为未来ICI试验的设计提供了重要信息，以实现CHB患者的功能性治愈。

  思 考 

ICI可以恢复衰竭的T细胞免疫力，这可能治愈慢性乙型肝炎。在接受ICI治疗的癌症或肝细胞癌患者中观察到乙型肝炎的功能性治愈。ICI可能会加速基线HBsAg水平<100IU/ml患者的HBsAg消失。这一发现可能为未来ICI试验的设计提供重要信息，以实现CHB患者乙肝的功能性治愈。

文献索引：J Hepatol. 2024 Jul 29:S0168-8278(24)02425-5.doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.018.