Lancet rheumat：靶向滑膜成纤维细胞增殖，类风湿关节炎的新治疗方向？
2021-03-11 Nebula MedSci原创
靶向抑制滑膜成纤维细胞增殖，是否可成为类风湿关节炎的新治疗方向？
目前，类风湿关节炎疗法主要以免疫炎症为目标，可能会产生上限效应。Seliciclib是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可抑制滑膜成纤维细胞的增殖。滑膜成纤维细胞尚未在类风湿关节炎治疗中充当靶点。
TRAFIC研究是一项非随机、开放标签、剂量探索性的1b/2a期临床试验，该研究的第1部分旨在明确Seliciclib用于持续使用TNF抑制剂治疗的活动性类风湿关节炎患者的最大耐受剂量，并评估安全性和药代动力学特征。招募了18岁及以上的明确诊断的中重度疾病活动（28关节的疾病活动评分[DAS]>3.2）的类风湿关节炎患者（即使入组时患者已采用抗TNF治疗了至少3个月）。
患者基本特征
2015年10月8日-2017年8月15日，筛查了37位患者，其中15位被分至5个队列接受Seliciclib治疗（200 mg、400 mg、600 mg、800 mg或1000 mg口服；每个剂量水平3位患者）。除了TNF抑制剂之外，还有10位入组患者（67%）正在服用常规的合成抗抗风湿药物。
剂量相关毒性
Seliciclib的最大耐受剂量为 400 mg，此剂量水平时的估计剂量限制性毒性的可能性约为0.35。研究期间发生了两例严重不良反应事件：一例接受600 mg剂量治疗的急性肾损伤和一例接受400 mg剂量治疗的药物诱导性肝损伤，两例都考虑与Seliciclib有关，与Seliciclib已知的安全性问题一致。
治疗前后DAS28-CRP评分的变化
此外，在该试验期间，还发生了65例非重度不良反应事件，其中50例考虑与治疗相关。最常见的治疗相关的不良反应事件都比较轻微；20例治疗相关的非重度不良反应事件可归因于剂量限制性毒性。无死亡病例。
治疗相关不良反应
总之，Seliciclib用于对TNF阻滞难治性的类风湿关节炎的最大耐受剂量已明确（400 mg）。此外，无预料之外的安全性问题发生。
原始出处：
Arthur G Pratt, et al. Targeting synovial fibroblast proliferation in rheumatoid arthritis (TRAFIC): an open-label, dose-finding, phase 1b trial. The Lancet Rheumatology. March 09, 2021.
作者：Nebula
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