Blood：靶向PRMT1介导的FLT3甲基化有望打破MLL重排型ALL的持续存在
2019-08-09 医刀 MedSci原创
复发仍然是MLL-r急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗失败的主要原因，主要是由于常规化疗或靶向治疗后耐药克隆的持续存在。因此，明确MLL-r ALL持续存在的机制对开发有效的治疗方案至关重要。PRMT1在组蛋白/非组蛋白上沉积不对称的二甲基精氨酸(ADMA)标记，在多种癌症中过度表达。近期研究人员发现PRMT1在MLL-r ALL细胞中的表达水平升高，抑制PRMT1可显著抑制白血病细胞的生长和存活。
复发仍然是MLL-r急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗失败的主要原因，主要是由于常规化疗或靶向治疗后耐药克隆的持续存在。因此，明确MLL-r ALL持续存在的机制对开发有效的治疗方案至关重要。
PRMT1在组蛋白/非组蛋白上沉积不对称的二甲基精氨酸(ADMA)标记，在多种癌症中过度表达。近期研究人员发现PRMT1在MLL-r ALL细胞中的表达水平升高，抑制PRMT1可显著抑制白血病细胞的生长和存活。
在机制上，PRMT1甲基化FLT3的第972位和973位 精氨酸（R）残基，其在MLL-r ALL细胞中的致癌作用依赖于FLT3甲基化。此外，生化和计算分析显示R972/R973甲基化可促进FLT3以磷酸化-第969位酪氨酸（Y）残基依赖性或非依赖性方式招募适配蛋白。与Y969磷酸化缺陷的FLT3转染细胞相比，表达R972/R973甲基化缺陷的FLT3的细胞的凋亡更多、生长受限更明显。
此外，研究人员还发现I型PRMT抑制剂MS023抑制白血病细胞活力的能力与起始FLT3 R972/973甲基化水平相对应。最后，在患者来源的小鼠移植瘤模型（PDXs）中，与单独应用PKC412相比，FLT3酪氨酸激酶抑制剂PKC412联合MS023治疗可增增对MLL-r ALL细胞的消除。
总而言之，本研究表明通过抑制PRMT1废除FLT3精氨酸甲基化有望成为治疗MLL-r ALL的新靶点。
原始出处：
Yinghui Zhu，et al. Targeting PRMT1-Mediated FLT3 Methylation Disrupts Maintenance of MLL- rearranged Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2019 ：blood.2019002457； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019002457
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