一文带你认识“抗MDA5抗体阳性皮肌炎”

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抗黑色素瘤细胞分化相关基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗体阳性的皮肌炎 （MDA5+DM），是特发性炎症性肌病中一种特殊类型。

有突出的皮肤黏膜特征，皮肤溃疡的发生率较高，约42%~100%的患者在发病后不久就会发生间质性肺病（Interstitial lung disease，ILD），且发生快速进展型ILD（rapid progressive interstitial lung disease，RP-ILD）的风险要比MDA5阴性患者高 20倍以上。RP-ILD可迅速发展为呼吸衰竭，即便经积极呼吸支持及强化免疫抑制治疗，预后仍然极差，死亡率仍高达50%～70%，严重危害患者生命安全。

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Q MDA5是什么？

MDA5 是一个蛋白分子，即黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）编码蛋白。MDA5 是进入宿主的胞内病毒 RNA 的主要受体蛋白。MDA-5 广泛表达大多数组织中，通常在静息细胞中表达水平较低，经IFN诱导或病毒感染后表达大大增加。抗 MDA5抗体属于 MSAs 的一种，由日本学者Sato等首次于 2005年在无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）患者中观察到，相对分子质量为140 000的多肽，这些 CADM 患者易合并 RP-ILD，具有较高的特异度，故又称 CADM-140抗体，并提出CADM-140抗体的存在可能是CADM 的新标记。后续研究发现该抗体的靶抗原是 MDA5 编码的RNA解螺旋酶，MDA5又称为含干扰素诱导解旋酶C域蛋白 1 (IFIH1)。早期关于抗 MDA5抗体的研究主要以日本为主，后续多个国家相继报道有关内容，且相关研究显示抗MDA5抗体阳性DM患者比阴性患者发展为致命性 RP-ILD的可能性明显增加。且随着新型冠状病毒感染流行，抗MDA5抗体阳性的皮肌炎相关的间质性肺炎越来越多被报道。

目前关于MDA5相关 DM确切的发病机制尚不明确，现有的研究提示可能与基因遗传、环境因素及自身免疫反应等多种因素综合作用相关。随着2019年新型冠状病毒感染(COVID-19)爆发，大量研究显示抗MDA5+DM合并RPILD与重症COVID-19有诸多相似之处，如迅速出现弥漫性肺损伤、低氧血症、呼吸衰竭、血清中存在高炎症因子状态,甚至炎症风暴、高死亡率等。因此，推测抗MDA5+DM肺损伤可能与病毒触发引起体内强烈的自身免疫和炎症反应有关。

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临床特点

1、独特的皮肤特征：

抗MDA5相关DM有着严重的皮肤血管炎表现，临床表现可有眼睑周围紫红色斑、胸部V字区皮肤向阳疹、四肢关节伸侧紫红色丘疹、Gottron征等典型皮肌炎皮肤改变的特点。此外，皮肤溃疡、耳廓螺旋处皮疹、掌红斑、“技工手”等皮肤表现更多见于抗MDA5阳性皮肌炎患者。

溃疡发生率高，通常发生在过度角化皮损处，可发生在前胸、项部、手臂等日光暴露处的皮肤，尤其是指垫和甲周血管炎样皮疹与抗MDA5相关DM高度相关。

图1：抗MDA5抗体阳性患者皮疹、皮肤溃疡和指端血管炎损害

2、抗MDA5相关DM合并RP-ILD几率高：

Chen等报道在亚洲成人人群中抗MDA5阳性合并RP-ILD高，RP-ILD在疾病的前6月发生(多数3月以内)，抗MDA5阳性可作为DM是否会合并RP-ILD预判工具。总体而言，亚裔人群抗MDA5阳性率高，患者出现RP-ILD几率高，预后不良。已有研究表明， 抗-MDA5是皮肌炎发生ILD的独立危险因素，而且是监测疾病活动的有用参数，并在长期随访中预测疾病发作。而高水平铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、涎液化糖链抗原(KL-6)是MDA5-ILD预后不良的高危因素。

快速进展型间质性肺炎（rapidly progressive interstitial lung disease，简称RP-ILD）是指肺部间质性疾病在短时间内迅速恶化，导致呼吸功能急剧下降，需要紧急治疗的一种严重的肺部疾病。RP-ILD的病情恶化速度很快，通常在数周内呼吸功能急剧下降，甚至出现急性呼吸窘迫综合征。RP-ILD通常表现为广泛的肺部纤维化和肺泡炎症；RP-ILD的预后通常较差，即使经过积极治疗，患者也可能出现肺功能残留损害或死亡。

RP-ILD的诊断标准包括以下四点：(1) 肺部症状出现时间在1个月内；(2) 影像学可见磨玻璃样变或更严重表现；(3) 进行性呼吸困难；(4) 低氧血症。评估方法：高分辨肺部CT、肺功能及肺弥散功能测定、血氧饱和度检测。

肺HRCT检查对间质性肺病的诊断具有高度敏感性和准确性，越来越多的研究提示HRCT上的不同结构改变对间质性肺病的不良结局具有重要的预测价值：磨玻璃样改变或实变提示急性或进展型间质性肺病；不规则的网格结节影、囊状影、牵张性支扩、蜂窝样改变（少见）则提示慢性间质性肺病成分。自发性纵膈气肿/气胸/皮下气肿常提示间质性肺病病变严重，预后极差。

图2：皮肌炎肺HRCT的不同表现（A：磨玻璃病变；B：实变；C：网格影；D：纵膈气肿/气胸/皮下气肿）

3、合并高炎症、多系统受累：更多的患者合并发热、关节炎、皮肤溃疡、间质性肺病、重症肺炎、肺曲霉菌感染、肺卡氏肺孢子虫感染、以及巨噬细胞活化综合征。

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诊断流程

皮肌炎的诊断，目前临床主要参考2017年欧洲抗风湿病联盟联合美国风湿病学会公布的有关炎症性肌病的诊断标准，结合肌炎相关/特异性抗体谱的检测结果，来划分其属于何种类型的皮肌炎。

图3.IIM-ILD诊断流程

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预测模型与危险分层

多项研究表明年龄、皮肤溃疡、血清C反应蛋白(CRP)、涎液化糖链抗原(KL)-6、乳酸脱氢酶(LDH)水平及肺功能中用力肺活量(FVC)等多个因素与RPILD进展及死亡有关。但抗MDA5+DM临床表型复杂，这些单一的预后不良因子具有局限性，预测效率较低，难以应用于指导临床实践。

国内外众多课题组已展开相关研究,建立了不同的临床预测模型和危险分层方法,对患者临床预后进行预测和评估。目前使用较多的是FLAIR模型。上海交通大学医学院附属仁济医院团队于2019年建立了FLAIR模型以预测无肌病皮肌炎的死亡风险，该模型通过训练队列和验证队列的验证，纳入铁蛋白、LDH、抗MDA5抗体、高分辨率CT(HRCT)评分、RPILD(FLAIR)5个因素，最终建立死亡风险评分系统。该模型评分0～4分为低危组,5～9分为中危组,10～13分为高危组,高危组死亡患者比例明显增加。利用这一评分对抗MDA5+DM患者病情严重程度和死亡风险进行预测和分层,可帮助临床医师识别高危患者,指导进一步的治疗方案。

图4.FLAIR模型：CADM-ILD患者死亡风险预测模型

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治疗

早期诊断、准确的病情评估和适当的治疗是MDA5+DM-ILD获得较好预后的关键。然而，由于这种疾病的严重性，目前的治疗方法大多数属于经验性的，主要治疗方案如下。

1.三联疗法：联合免疫抑制治疗是目前该疾病治疗的主流策略。日本学者基于一项多中心前瞻性研究结果提出了“三联疗法”，即大剂量糖皮质激素、他克莫司和静脉注射环磷酰胺的初始联合治疗，与10年前的升阶梯疗法的历史对照组（n=15）相比，“三联疗法”组（n=29）可将6个月生存率从33%提高至89%（P<0.001）。然而该研究入选患者的基线FVC%为78.8%，提示多为早期患者，在进展期患者如基线FVC%<50%人群中“三联疗法”的有效性还有待进一步数据的支持。

2.JAK抑制剂：鉴于Ⅰ型干扰素通路异常激活和超炎症抗MDA5+DM-ILD发病中的作用，JAK抑制剂可能成为一项有前景的治疗选择。日本的一项观察性研究结果显示，在“三联疗法”治疗失败的难治性高危MDA5+DM-ILD患者中，叠加托法替布作为补救治疗可改善生存（死亡率40%比100%）。基于JAK抑制剂的疗法在进展期患者的有效性仍有待在进一步的临床试验中证实。

3.其他生物制剂：目前已有关于其他生物制剂治疗MDA5+DM-ILD的成功报道。一项病例系列综述结果显示，28例难治性RPILD患者中有15例对利妥昔单抗（抗CD20单抗）治疗有应答。

4.血浆置换：血浆置换可考虑作为已接受强化免疫抑制治疗的难治性患者的辅助治疗手段。日本最近的一项病例系列研究报道了6例对血浆置换治疗有应答的难治性MDA5+DM-ILD病例，但值得注意的是其中4例出现过敏性休克和导管感染等不良事件。此外亦有MDA5+DM-ILD患者接受血浆置换后发生了输血诱发的急性肺损伤的病例报道，故该治疗手段的临床应用仍需谨慎平衡治疗收益和风险。

5.抗纤维化药物：一项开放性临床试验表明，在常规免疫抑制治疗基础上叠加吡非尼酮（目标剂量为1 800 mg/d）并未提高CADM患者的总体生存率。然而亚组分析显示吡非尼酮的叠加治疗可能对提高亚急性CADM-ILD（病程3~6个月）患者的生存有益。 

6.其他支持性治疗：肺移植成功治疗MDA5+DM-RPILD也有报道。在近期的一项病例系列报道中，加拿大团队报道了4例对强化免疫抑制治疗失效的患者经过体外膜肺氧合支持桥接了双肺移植手术，最终所有患者均存活至术后至少12个月。

图5.2020年西班牙 《MDA5抗体阳性DM相关RP-ILD治疗建议》--联合治疗方案

近二十年来，人们对MDA5+DM的认识有了很大的提高。许多基础和流行病学研究都在探索这一疾病的可能病因和发病机制。然而，这种难治性疾病的总死亡率仍然很高，尤其是进展期患者。因此，MDA5+DM-ILD需要引起大家重视，需要及时诊断、早期治疗。

参考文献：

[1] 赵江峰,叶霜.抗mda5抗体相关皮肌炎的诊疗进展[J].中华检验医学杂志, 2021, 44(11):6.DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20210714-00435.

[2] 徐凌霄,谈文峰.抗MDA5抗体阳性皮肌炎合并快速进展型间质性肺病的早期识别[J].临床内科杂志, 2023, 40(3):152-155.

[3] 毛桐俊,徐亮,谈文峰.抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎研究进展[J].中华风湿病学杂志, 2020, 24(11):5.

[4] 王亚飞,李红霞,冯媛,et al.抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性皮肌炎合并间质性肺病研究进展[J].军事医学, 2023, 47(2):6.