Circulation:又一种新型的肺动脉高压血管功能调节剂被发现

2022-02-20 刘少飞 MedSci原创

肺动脉高压(PH)是一种危及生命的疾病,其特点是肺血管过度重塑,导致肺动脉压升高和右心肥大。PH可由慢性缺氧引起,导致肺动脉平滑肌细胞和抗凋亡的肺微血管内皮细胞过度增殖。

肺动脉高压 (PH) 是一种进行性和危及生命的疾病,其特征是肺动脉压升高,导致右心肥大并最终导致右心衰竭。肺动脉压升高的部分原因是肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 收缩和血管细胞过度增殖,导致肺血管重塑和血管腔闭塞。肺血管重塑可由物理(例如机械拉伸、剪切应力)或化学(例如缺氧、生长因子、血管活性物质)刺激引起。在这方面,慢性缺氧导致肺血管重塑、PH 和右心肥大。在啮齿动物中,表明慢性缺氧诱导的 PH 可以在再氧合后逆转,这称为反向重塑。这种逆转也在我们之前对小鼠的一项研究中得到证实。在小鼠再次暴露于常氧环境后,右心室收缩压 (RVSP)、富尔顿指数和小肺血管的肌肉化程度逆转至基线。在同一项研究中,我们通过 DNA 微阵列分析成功筛选了鼠肺匀浆中潜在的候选基因,有助于逆转重塑,并确定了参与多胺生物合成的酶 S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 1 (Amd-1) 作为新的候选基因肺血管重构基因。然而,这种方法受到肺匀浆研究的限制,这种方法有可能错过肺脉管系统中发生的 PH 特异性调节过程。因此,在本研究中,我们专门研究了肺血管壁。对于这种方法,我们对小肺血管进行了激光显微解剖,然后进行了全基因组 DNA 微阵列分析,比较了在重新暴露于常氧后 PH 逆转过程中不同时间点的已建立缺氧诱导 PH 的小鼠之间,分析揭示了分泌的蛋白质呈酸性且富含半胱氨酸(Sparc,也称为骨连接蛋白 (ON) 或 BM-408),作为在所研究的所有再氧合时间点持续下调的基因之一。由于 SPARC 蛋白在缺氧诱导的 PH 发展过程中反向上调,我们决定在体内和体外在人 PASMC 和人肺微血管内皮细胞 (PMVEC) 中破译 SPARC 的功能。

研究主要结果:

在缺氧诱导的肺动脉高压 (PH) 逆转期间,小鼠肺血管系统中分泌的酸性和富含半胱氨酸 (Sparc) 的蛋白质被下调。

慢性缺氧小鼠和 IPAH 患者中 SPARC 表达升高。

原代人 PASMC 和 PMVEC 中缺氧诱导的 SPARC 表达。

SPARC 调节原代人 PASMC 和 PMVEC 的增殖和凋亡。

SPARC 调节低氧条件下原代人 PASMC 和 PMVEC 的增殖和凋亡。

PMVEC-S 分泌的 SPARC 诱导 PASMC 增殖。

先天性 Sparc 敲除并未改变小鼠慢性缺氧诱导的 PH。

AAV 介导的 Sparc 沉默部分保护小鼠免受慢性缺氧诱导的 PH 的影响。

本研究创新点:

肺血管的激光显微切割与转录组学的连续筛选相结合,确定分泌的酸性蛋白和富含半胱氨酸 (SPARC) 是一种在逆转小鼠慢性缺氧诱导的肺动脉高压 (PH) 中持续下调的基因。SPARC 在小鼠慢性缺氧诱导的 PH 以及特发性肺动脉高压患者的肺脉管系统中反之亦然上调。SPARC 调节原代人肺动脉平滑肌和肺微血管内皮细胞增殖和凋亡。

本研究的临床意义:

SPARC 特异性 shRNA 敲低 SPARC 可改善 PH 小鼠的血流动力学和心脏功能。SPARC 表达的抑制可能具有抑制疾病进展和逆转人类已建立的 PH 的潜力。

 

文献出处:

Veith C. Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, a Novel Regulator of Vascular Cell Function in Pulmonary Hypertension. Circulation. 2022 Feb 17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057001. Epub ahead of print. PMID: 35175782.

 

作者:刘少飞



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  1. 2022-03-01 陈文志

    学习学习

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  2. 2022-02-28 ms1000002136354097

    肺动脉高压有药可治,造福社会

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  3. 2022-02-28 郭双印

    学习了

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  4. 2022-02-28 yangchou

    好文章,谢谢分享。

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