YTHDF1 的抑制通过以 m6A 依赖性方式调节 Foxm1 翻译来防止缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖

2023-02-06 刘少飞 MedSci原创

本研究旨在探讨YTHDF1在调控缺氧PASMC增殖中的作用及其机制。

研究背景:

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管重构为特征的慢性疾病。 它是指肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的异常增殖,缺氧是这一进展的重要危险因素。 本研究旨在探讨YTHDF1在调控缺氧PASMC增殖中的作用及其机制。

研究方法及结果:

用si-YTHDF1/2/3转染人PASMCs后缺氧处理,检测PASMC增殖和Foxm1表达。 通过 RNA pull-down、RNA 免疫沉淀和蛋白质合成分析,探讨了 YTHDF1 调节 Foxm1 的机制。 接下来,Foxm1 被硫链丝菌素抑制,并检测到细胞增殖。 在体内,小鼠尾静脉注射含有 si-YTHDF1 的腺病毒,并接受缺氧处理。 分析了肺血管变化、右心室收缩压 (RVSP) 和涉及增殖的基因。 与 YTHDF2/3 沉默相比,YTHDF1 沉默减少了更多的缺氧 PASMC 增殖和 Foxm1 蛋白水平。 力学结果表明,YTHDF1 与 Foxm1 mRNA 相互作用,并通过以 m6A 依赖性方式提高翻译效率来上调 Foxm1 蛋白水平。 此外,YTHDF1 通过以 m6A 依赖性方式上调 Foxm1 促进缺氧 PASMC 增殖和增殖标志物表达。 在体内,与 PAH 组相比,YTHDF1 沉默可减轻肺血管变化和纤维化,降低 RVSP,抑制 YTHDF1 和 Foxm1 的相互作用,并降低增殖标志物水平。 

Inhibition of mitochondrial fission prevents hypoxia-induced metabolic  shift and cellular proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells  - ScienceDirect

研究结论:

在本研究工作中,根据 RNA 相互作用组数据库,发现 Foxm1 mRNA 具有与 m6A 阅读蛋白 YTHDF1/2/3 结合的潜力。 基于以上证据,YTHDF1能够识别并促进Foxm1蛋白的翻译并影响增殖相关蛋白的表达,从而增强缺氧PASMC增殖,加速PAH的发展。总之,YTHDF1 沉默通过以 m6A 依赖性方式调节 Foxm1 翻译来抑制缺氧 PASMC 增殖。

 

参考文献:

Kang T, Liu L, Tan F, Zhang D, Yu L, Jiang H, Qian W, Hua J, Zheng Z. Inhibition of YTHDF1 prevents hypoxia-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation by regulating Foxm1 translation in an m6A-dependent manner. Exp Cell Res. 2023 Jan 31:113505. doi: 10.1016/j.yexcr.2023.113505. Epub ahead of print. PMID: 36736607.

作者:刘少飞



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