Alzheimer Dementia : 痴呆前期 ，多种标记物可联合预测痴呆进展
2021-10-04 Freeman MedSci原创
生物标志物谱（biomarker profile）可以预测未来认知进展的个性化轨迹。这使得在临床护理中能够进行准确的个性化预后，并为临床试验更好地选择病人群体。
阿尔茨海默病（AD）患者的个体预后或在神经退行性疾病的干预性临床试验中检测治疗效果的能力往往受到患者层面疾病进展的巨大差异的阻碍。在AD痴呆阶段，由于认知和功能恶化的速度在疾病过程中不断增加，基线的认知能力是未来下降速度的主要预测因素，这一点已经得到证实。在痴呆前期，通常很少或没有可测量的认知缺陷，认知分数的变化更多的是与非疾病特异性的差异有关，而不是疾病病理负荷。
个人之间疾病轨迹的巨大变化模糊了治疗效果的信号，迫使AD试验广泛地进行，而且费用很高。每个试验组需要多达2000名患者的样本量，并在4年的时间内进行随访，才能使临床前AD的适度有效药物达到80%的功率。有效的病人分层可以大大减少队列的变化，提高检测治疗效果的能力。例如，在24个月的研究中，每组需要≈600名受试者有轻度认知障碍（MCI），才能达到80%的检测能力，即检测临床痴呆评分（CDR）的年下降率放缓25%，而具有淀粉样生物标志物阳性和脑萎缩证据的丰富的患者群体将减少58%的样本量要求。
传统上，对个人未来认知进展的预后是基于认知标准的。然而，由于更多的注意力集中在选择痴呆症早期阶段的患者，认知标准对于招募同质化的患者群体来说价值有限，因为两个具有相似认知水平的患者在未来的认知进展中可能有很大的不同。结合生物标志物信息对患者进行分期和预测未来的认知衰退已被广泛研究，并证明对分层有积极作用。对痴呆前期患者未来认知能力下降的准确预测可用于检测高危患者，改善临床试验，并帮助医疗工作者确定患者的治疗路径。最近定稿的TADPOLE挑战赛13收集了92个算法的结果，用于预测有AD风险的病人在三个方面的未来进展：临床诊断、认知下降和心室容积。结果显示，总的来说，纳入弥散张量成像和脑脊液（CSF）生物标志物的信息可以提高预测算法的预测性能。
与传统的预测未来认知轨迹的方法相比，疾病进展模型能够更好地利用数据，并通过假设病人的轨迹是沿连续体进展的随机扰动观察而获得更稳定的估计。
使用这样的方法，以前已经证明，个别病人沿着疾病连续体的进展可以用生物标志物的组合来预测。
然而，这种预测模型需要同时收集CSF、磁共振成像（MRI）和两次正电子发射断层扫描（PET），这使得它在临床实践中的实施非常不现实。此外，这些预测结果还没有得到外部验证。
藉此，哥本哈根大学的 Line Kühnel1等人开发和验证一个基于生物标志物的连续预测模型，允许减少试验样本量，同时定义未来任何时刻的个人认知预后。该模型是利用MEMENTO研究的数据开发的，并利用阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）研究的数据进行外部验证。
他们对痴呆前患者（基线临床痴呆评分≤0.5）的纵向认知评分进行疾病进展建模，以得出预测患者在痴呆连续过程中认知进展的生物标志物特征。该生物标志物档案模型在MEMENTO队列中被开发和验证，并在阿尔茨海默病神经影像学倡议中被外部验证。
在开发分析的9个候选生物标志物中，选择了3个脑脊液和2个磁共振成像措施，形成了最终的生物标志物档案。当在认知和人口统计学数据的基础上加入生物标志物信息时，基于模型的个人未来认知缺陷预后被证明有明显改善。
在试验功率计算中，针对基线生物标志物资料调整主要分析，可将样本量要求降低≈10%。
与传统的认知截止点相比，基于生物标志物特征截止点的纳入标准，由于进展模式的同质性增加，样本量要求减少了28%。
生物标志物谱（biomarker profile）可以预测未来认知进展的个性化轨迹。这使得在临床护理中能够进行准确的个性化预后，并为临床试验更好地选择病人群体。
原文出处：
Kühnel L, Bouteloup V, Lespinasse J, et al. Personalized prediction of progression in pre‐dementia patients based on individual biomarker profile: A development and validation study. Alzheimer’s & Dementia. Published online September 28, 2021:alz.12363. doi:10.1002/alz.12363
作者：Freeman
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老年性痴呆，未来还是希望借助神经电生理吧，也许更为有效！
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