Nature：老药新用！上海交通大学王卫庆/王计秋发现葛根素可以促进脂肪排泄和体重减轻

虽然脂肪是饮食中重要的能量来源，但过量摄入会导致肥胖。脂肪在肠道中的吸收通常被认为是通过扩散的器官自主发生的。然而，这个过程是否由脑肠轴控制，在很大程度上仍然未知。

2024年9月11日，上海交通大学王卫庆及王计秋共同通讯在Nature 在线发表题为“A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption”的研究论文，该研究表明迷走神经背侧运动核(DMV)在这一过程中起关键作用。DMV神经元的失活会减少肠道脂肪吸收，从而导致体重减轻，而DMV的激活会增加脂肪吸收和体重增加。值得注意的是，投射到空肠的DMV神经元亚群的失活缩短了微绒毛的长度，从而减少了脂肪吸收。

该研究发现了一种天然化合物葛根素，它可以模拟DMV-迷走神经通路的抑制，从而减少脂肪吸收。光亲和化学方法和冷冻电子显微镜对GABAA受体-葛根素复合物结构的研究表明，葛根素结合到一个变构调节位点。值得注意的是，DMV中的条件性Gabra1敲除在很大程度上消除了葛根素诱导的肠道脂肪损失。总之，该研究发现抑制DMV-迷走-空肠轴通过缩短微绒毛长度来控制肠道脂肪吸收，并说明葛根素与GABRA1结合在减脂中的治疗潜力。

全世界脂肪和高热量食物消费的显著增加，在很大程度上导致了肥胖症和代谢紊乱的持续流行。为了有效地吸收脂肪，动物肠道已经进化成一个吸收系统，包括具有突出绒毛结构的长肠、刷状边缘微绒毛和丰富的肠道血管、淋巴管和神经末梢。该系统经过精心调整，以应对能量供应状态的波动，包括从禁食到再进食的过渡，以及从低脂肪饮食到高脂肪饮食(HFD)的转换。值得注意的是，肠道脂肪吸收通常被认为是一个器官自主的过程，主要以扩散的形式存在，部分通过蛋白质促进的脂质运输。最近的观察表明，脑源性因子与小肠脂肪吸收之间存在潜在联系。例如，据报道，下丘脑神经元中瘦素受体的消融会破坏肠微粒体甘油三酯转移蛋白的表达。

在迷走神经系统中，孤束核(NTS)和DMV是脑肠轴的中枢。NTS接收到来自肠道的多个迷走神经传入输入，并将其与其他区域的输入整合后，这些组合信号被传递到DMV, DMV中不同的神经元提供不同的输出反应来调节胃肠运动和促进消化。迷走神经切开术联合前切除术可通过损害胃动力导致脂肪吸收减少，使肠道内食物颗粒消化不良。来自DMV的迷走传出神经是否生理和直接调节肠道脂肪吸收尚不清楚。

DMV通过脑-肠轴调节空肠脂肪吸收概述（图源自Nature ）

该研究操纵DMV神经元的活动来揭示它们在控制空肠脂肪吸收中的作用。该研究发现葛根素(puerarin，一种用于治疗脑血管疾病的药物)通过抑制GABAA受体α1亚基(GABRA1)阳性的DMV神经元来促进脂肪排泄和体重减轻。这些发现证明了一个以前未知的控制肠道脂肪吸收的脑-肠轴，并确定了一种适用的药物，葛根素，针对这一途径。

上海交通大学医学院附属瑞金医院吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘，英国剑桥MRC V. Kasaragod，以及上海科技大学孙珊为该研究的共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋为论文的共同通讯作者。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07929-5