梁春：冠状动脉微血管疾病的认识与展望

长期以来，临床医师对于血管性疾病主要关注的是大血管性病变，而对于冠脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）普遍关注不足。然而，近年来，随着越来越多CMD相关的基础研究和临床研究结果的公布，急性CMD导致的急性心律失常、猝死等和慢性CMD导致的心绞痛和心功能障碍等日益受到业界关注。

CMD流行病学

“冠脉微血管功能障碍”概念提出后，给临床医师带来了较大挑战，这很大程度上归因于当前对于CMD的认识和研究比冠脉大血管病要少很多。由于相关CMD的检测和确诊手段仍过于复杂，目前临床中对于CMD的发病率暂无确切数据。但从一项源自瑞典的注册研究发现，超过60%女性胸痛患者和30%男性胸痛患者的冠脉造影结果显示其冠脉无明显狭窄现象，提示CMD可能在其中扮演了重要作用。进一步对这部分患者进行长达8年的随访，结果表明相对于无胸痛症状人群，有症状但冠脉正常的患者心源性死亡率仍逐年增加。

CMD分类

按照疾病的发病速度，CMD可分为急性CMD和慢性CMD。最典型的急性CMD为Takotsubo综合征（又称应激性心肌病），可导致急性心律失常、猝死等；临床上大部分患者属于慢性CMD，可引起微血管性心绞痛和心功能障碍。既往对于CMD导致的心绞痛没有明确的定义，近几年新出来了一个词，即微血管性心绞痛（Microvasclular Angina）。
从整体上看，CMD归属于缺血性心脏病，缺血性心脏病可分为急性冠脉综合征（ACS）和慢性冠脉综合征（CCS，又称稳定性冠脉综合征），其中上述提到的急性和慢性CMD分别对应于ACS范围内的MINOCA（冠状动脉非阻塞性心肌梗死）和CCS范围内的INOCA（缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病）（图1）。

图1. 从缺血性心脏病角度对冠脉微血管功能障碍（CMD）进行分类

CMD病因

INOCA的主要发病因素包括冠脉本身因素、心脏因素、全身性因素。然而，尽管INOCA属于微血管性疾病，但影响该疾病的因素不仅仅限于微血管，参与该疾病发生的因素可涉及全身。国外也对此进行了初步研究，发现INOCA患者，尤其是具有典型性心绞痛的INOCA患者，其不仅仅存在微循环功能障碍，而且其外周血管功能也出现异常，尤其是末梢血管，可出现收缩或舒张功能异常。2018年发表于JACC的研究结果也表明，冠状动脉慢血流合并心梗的患者，其脑血流速度明显降低。因此，临床中应从全身的角度对CMD加以认识。

关于CMD的病因，近期有研究发现，CMD不仅仅是小血管疾病，静脉、淋巴组织等也参与了该疾病的整个发病过程。就局部发病机制而言，CMD的发病机制也非常复杂，不仅涉及血小板和红细胞，近期也有研究发现炎症也在CMD的发病过程中发挥了重要作用。此外，心肌水肿、心肌出血带来的对微血管的机械性压迫以及淋巴回流障碍等也可能是导致CMD的重要因素。

根据病因的不同，可将CMD分为四类，第一类涉及的病因包括内皮功能紊乱、血管平滑肌细胞功能紊乱、血管重塑和毛细管稀疏，其它类型通常与心肌病、冠心病同时存在（表1）。上述特别提到了微血管性心绞痛，实际上，更加被临床医师所忽视的是射血分数保留的心衰患者，进一步地也有学者研究发现CMD在该类患者疾病的发生和发展中发挥了重要作用。

表1. 根据冠脉微血管功能障碍（CMD）的临床表现对其进行分类

CMD诊断

对于冠脉微血管性心绞痛的诊断，临床中需满足四个条件，分别为具有心肌缺血症状、造影结果证明为非阻塞性冠状动脉病、具有心肌缺血的客观证据及具有冠脉微血管功能损伤证据。但当前临床上往往仅做到前面3个条件，第4个条件因需对患者的冠脉血流储备（CFR）和TIMI血流分级等进行测定而通常未获得相关信息，故不足以对疾病进行诊断（表2）。

表2. 冠脉微血管性心绞痛（MVA）的诊断条件

对于CMD的诊断，临床上也已有明确的诊断流程图。首先需排除大血管疾病的可能，之后对微血管痉挛进行排除，最后根据CFR和微循环阻力指数（IMR）值进行明确（图2）。由于CMD的诊断涉及血管造影、CFR和IMR等的测定，整个过程通常需耗时≥2h，耗时时间过长。因此，目前对于CMD的诊断仍存在较大缺陷。

图2. 冠脉微血管功能障碍（CMD）的诊断流程图

CMD治疗

在CMD的治疗上，主要目的为改善患者症状和预后。在具体治疗中，传统治疗药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）、二氢吡啶类药物和硝酸酯类，新研发的药物包括伊伐布雷定、雷诺嗪、尼可地尔、曲美他嗪等；如采用一种药物效果欠佳，可考虑联合用药，详见图3，其中红色连线表示两种药物不可联用，灰色表示可行（图3）。

图3. 冠脉微血管功能障碍（CMD）的诊断流程图

针对微血管性心绞痛的治疗，CorMicA研究给出了一个治疗建议。CorMicA研究的结果显示，在冠状动脉血管舒缩障碍患者中，微血管性心绞痛（MVA）占比最多（52%），其次为合并微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛（VSA，占比20%），再次为血管痉挛性心绞痛（占比17%）。针对微血管性心绞痛的治疗，该研究推荐第一步采用β受体阻滞剂，第二步为钙拮抗剂，第三步为雷诺嗪和尼可地尔（图4）。

图4. 微血管性心绞痛的治疗方案

针对原发性稳定型微血管心绞痛的治疗，开始时建议采用抗心绞痛药物进行治疗（如β受体阻滞剂和钙拮抗剂），如有效，可继续使用；如症状未有效改善，可采用雷诺嗪、伊伐布雷定、硝酸酯类等药物进行治疗，如病情改善，可继续使用；如症状未有效改善，可采用抗抑郁和焦虑药物治疗；如效果欠佳，可考虑进行神经阻断等外科治疗（图5）。

图5 原发性稳定型微血管心绞痛的治疗方案

在药物研发的进展方面，当前众多临床研究已对多种药物对于心绞痛的效果进行了评估，其中不乏他汀类药物，但这些研究目前只观察到中间指标的改善，相关死亡终点的数据结果尚且欠缺。

CMD未来展望

针对CMD相关的基础研究相对较为欠缺，主要表现为缺乏相关研究模型。近几年，尽管已有很多学者针对CMD进行了一系列基础和临床研究，其中主要为模型的建立，包括狗的模型、猪的模型、小老鼠的模型等，但结果发现这些模型在机制上（包括结构和功能）与人类存在较大的差异。因此，未来开发出更加相近于人类的CMD模型将是后续有待研究的重点。