中国多中心研究证实CAR-T治疗伴双表达和TP53改变的r/r DLBCL疗效不佳

CD19 CAR-T

自体CD19 CAR-T显著改变了化疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的自然病程，但也有25%-50%的复发/难治性（r/r）DLBCL患者未达到缓解。因此，研究影响CAR-T治疗DLBCL疗效的新型分子预后指标和开发新的联合治疗方法至关重要，包括TP53改变（TP53 alterations）和双表达（DE）。

上海市同济医院、浙江大学医学院附属第二医院和宁波大学附属人民医院开展回顾性研究，纳入73例接受商业化CD19 CAR-T (Axi-cel或Relma-cel)治疗的DLBCL患者，证实CD19 CAR-T治疗伴双表达和TP53改变的r/r DLBCL疗效不佳，但对于只有TP53改变或DE状态的患者有效，结果近日发表于《Cytotherapy》，通讯作者为骆休教授、钱文斌教授、陆滢教授和李萍教授。

研究结果

该研究纳入三家中心接受商业化CD19 CAR-T 治疗的DLBCL患者共73例；在CD19 CAR-T细胞输注之前，患者接受氟达拉滨和环磷酰胺化疗预处理。双表达淋巴瘤(MYC>40%， BCL2>50%)状态分为DEL⁺和DEL^-，TP53分为TP53⁺和TP53^-。中位随访22.7个月，68.5%的患者复发，其中DEL⁺ TP53⁺的复发率最高（100%），随之为DEL^- TP53⁺ (64.7%)、DEL⁺TP53^- (72.2%)和DEL^-TP53^- (55.6%)。死亡率为46.6%，同样是DEL⁺ TP53⁺最高(90.9%)。

单因素回归分析发现，DE状态与整个队列的PFS较差相关（OR=2.258，P=0.005），TP53异常与OS较差相关（OR=2.667，P=0.048），而ECOG不影响结局（该结果与既往报道不一致）。

整个队列的ORR为57.5%，CR为46.5%，1年PFS为21.9%，1年OS为47.9%。DEL⁺ TP53⁺、DEL^- TP53⁺、DEL⁺TP53^-和DEL^-TP53^-的中位PFS分别为1.7、7.3、3.1和5个月；DEL⁺ TP53⁺的中位OS为6.6个月，而其他亚组未达到。四组患者的结局存在显著差异：ORR为9.1%、64.7%、66.7%和66.7% (P=0.006)，1年PFS为0%、11.8%、22.2%和37.0% (P=0.001)，1年OS为0%、47.1%、55.6%和55.6% (P=0.03)。DEL⁺ TP53⁺亚组的疗效显著劣于其他组，而其他三组的PFS和OS无显著差异(P=0.372，P=0.856)。

此外DEL⁺TP53⁺亚组91%的患者接受了后续治疗，包括4例PD-1抑制剂、7例其他新型化疗和1例CD20 CAR-T，但均未显著改善结局。

总结

该研究首次在大型真实世界队列中证实r/rDLBCL伴DE和TP53改变的患者在CD19 CAR-T治疗后往往预后较差，即使CAR-T联合其他疗法。但CAR-T在只有TP53改变或DE状态的患者中有效，其预后与没有TP53改变或DE状态的患者一致。

参考文献

Xue B,Liu Y,Zhou J,et la.CD19 CAR-T treatment shows limited efficacy in r/r DLBCL with double expression and TP53 alterations.Cytotherapy . 2024 Jul 25:S1465-3249(24)00802-8. doi: 10.1016/j.jcyt.2024.07.011.