Cell Death Differ：PARP1、MRE11和RAD51共同影响结直肠癌肿瘤干细胞的DNA复制应激和有丝分裂
2021-02-03 xiaozeng MedSci原创
包括结直肠癌（CRC）在内的大多数人实体瘤表现出了在基因、表观遗传、转录和/或表型水平上的患者之间以及肿瘤内的较大的异质性，这也是癌症治疗和患者生存的主要障碍。
包括结直肠癌（CRC）在内的大多数人实体瘤表现出了在基因、表观遗传、转录和/或表型水平上的患者之间以及肿瘤内的较大的异质性，这也是癌症治疗和患者生存的主要障碍。
既往研究显示，肿瘤具有较高的细胞复杂性，通常表现为类似于正常组织的分层组织。相关的研究显示，在CRC中，存在着由干细胞样细胞亚群维持的，具有不同分化程度的恶性细胞组，被称为肿瘤干细胞（CSC）。在这些研究中，在CRC形成的所有过程中均检测到了CSC的存在，且揭示了其能够促进疾病的发生发展和转移。
CSC作为驱动疾病发生发展、复发和治疗耐药性产生的一类肿瘤细胞亚群，靶向CSC的策略可起到根除肿瘤的作用。 CSC表现出异质性的DNA复制应激（RS），但以ATR-CHK1通路为主的复制应激响应（RSR）的功能以及相关性目前尚有争议。
在CRC-SCs中RSR具有功能性和有效性
该研究显示，RSR在结直肠癌的原发性CSC（CRC-SCs）中有效，且揭示了PARP1、MRE11和RAD51在其中的独特作用。首先，研究人员证实了在具有多种复制毒素和RSR抑制剂（RSRi）抗性的CRC-SC中，PARP1的表达水平被上调。在这些细胞中，PARP1能够调节DNA复制的速度，并最终导致低状态的RS。
其次，研究人员发现，在PARP1表达上调的CRC-SC细胞中，MRE11和RAD51能够协同参与基因的保护和有丝分裂的执行。这些基因也代表了CSC的治疗弱点。实际上，PARP1i能够使CRC-SC细胞对ATRi/CHK1i敏感，进而引起DNA复制受损，并阻止细胞的CHK1i耐药性的产生。此外，MRE11i 联合RAD51i可通过抑制有丝分裂而选择性地杀死PARP1表达上调的CRC-SC。
在CRC-SC细胞中，PARP1表达上调并调节DNA复制的速度
总而言之，该研究开发了消除CRC-SCs耐药性的治疗方案，且有助于阐明RSR在CSCs中的潜在机制。该研究结果也为在CRC中使用不同的RSRi组合进行生物标记物驱动的临床试验提供了一定的理论依据。
原始出处：
Manic, G., Musella, M., Corradi, F. et al. Control of replication stress and mitosis in colorectal cancer stem cells through the interplay of PARP1, MRE11 and RAD51. Cell Death Differ (02 February 2021).
作者：xiaozeng
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