【Blood】NPM1突变AML移植指征又一探索，诱导后分子MRD驱动后续治疗

急性髓系白血病（AML）患者在强化疗（IC）后的完全缓解(CR)一直是通过形态学定义，但有超过50%的CR患者最终会复发，原因在于形态学无法检测的残留疾病高负荷。这种残留疾病现在通过多参数流式细胞术(MFC)、实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)以及最近的二代测序进行检测。研究表明，可测量残留病(MRD)越大，复发和死亡的风险越高，因此很多最近的指南已将MRD纳入反应标准。因此，实现MRD阴性CR是一线化疗后的主要目标，MRD状态可用于指导巩固期间的后续治疗，包括异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。然而，在确定患者是否从移植中获益方面，初始疾病标准与 MRD 的预后权重尚未明确，尤其是在中危 AML 患者中。

《Blood》近日发表一项研究，Othman等使用2项前瞻性、随机、多中心研究（NCRI AML17和AML19 ）数据，旨在确定NPM1突变AML中NPM1 MRD（诱导化疗2周期后RT-qPCR检测）是否可以作为allo-HSCT指征。该研究把重点放在NPM1突变患者，因为它的频率相对较高（30%），而且可通过qPCR追踪突变。在2022 ELN风险分类中，NPM1突变患者主要根据FLT3-ITD是否存在分为低危或中危，如果存在高危细胞遗传学异常，无论FLT3-ITD状态如何，则分为高危。该研究表明，就总生存率而言，经过2个周期的强化疗后，外周血MRD阳性患者确实从allo-HSCT中获益，而MRD阴性患者则没有获益(但如果未CR1期移植则复发率更高)。重要的是，多因素分析表明，该结果适用于复发风险较高的特定亚组，包括NPM1/DNMT3A/FLT3-ITD三重突变患者或FLT3-ITD等位基因比例高的患者。这一结果很重要，因为它解决了2016新英格兰医学杂志发表的一项具有里程碑意义的研究提出的主要争议（该研究确定了分子学MRD在NPM1突变AML中的独立预后作用）。该研究还可能改善目前的2022年ELN风险分类，以指导NPM1和FLT3-ITD共突变的中危患者的allo-HSCT指征，并可能改变传统实践（所有FLT3-ITD患者CR1期移植，而不考虑NPM1共突变或MRD状态）。

这项研究中还有其他值得讨论的地方。首先，>60岁患者数量有限，无法将研究的主要结论推广到老年患者。其次，诱导2个周期后MRD阳性但在移植前变为阴性的患者，比在两个时间点均为阳性的患者结局更好，表明靶向MRD的巩固治疗可更有效地降低移植后复发。第三，值得注意的是，这些研究是在midostaurin和quizartinib获批用于FLT3突变AML之前开展的。这些FLT3抑制剂与化疗联合可诱导更深层次的分子反应，从而潜在地减少移植指征患者的比例。它们也会在复发时改变AML克隆的分子组成，50%的病例FLT3突变丢失，在确定二线治疗时必须考虑到这一点。最后，未在CR1期移植的NPM1突变MRD阴性患者中，大约40%仍复发，60%需要挽救治疗，包括allo-HSCT。因此，尽管MRD阴性患者的总体生存率似乎令人满意，但这也有代价，那就是相当数量的患者进行第二轮治疗，包括allo-HSCT。因此MRD阴性患者需要谨慎监测血液qPCR，根据目前的建议，理想情况下每4至6周监测共2年，这也提出了确诊分子学复发患者进行早期治疗干预的问题，而这是AML治疗的一个新的主要治疗挑战。事实上，最近的一项研究表明，当NPM1突变或核心结合因子(CBF) AML患者如果在分子学复发而不是形态学复发时接受治疗，其结局会更好。目前对于明显临床复发前的分子学复发患者的治疗尚无共识。一线allo-HSCT、挽救性强化疗、等待形态学复发筛查复发的分子学特征、参加临床试验等都可以与患者讨论。初步数据还表明，维奈克拉和阿扎胞苷能以最小的毒性诱导较高的第二次分子学缓解，这对于allo-HSCT很理想。当然，menin抑制剂也可能在这种情况下发挥作用。

总之，该研究表明，分子学MRD可能是适合强化疗的NPM1突变患者allo-HSCT的唯一指征，并为重新设计这些患者的整体管理策略提供了线索(见图)。尽管在CBF AML中可支持类似策略，但MFC监测MRD是否也可作为其他亚型AML中驱动allo-HSCT指征的可靠标志物，仍有待进一步确定。

参考文献

1.Othman J,et al.Post induction molecular MRD identifies patients with NPM1 AML who benefit from allogeneic transplant in first remission.Blood . 2024 May 9;143(19):1931-1936. doi: 10.1182/blood.2023023096.

2.Récher C.Transplant in AML: just follow the NPM1 guide!Blood . 2024 May 9;143(19):1881-1882. doi: 10.1182/blood.2024024074.