【Cancer】成人AML单倍型移植GVHD预防:后置环磷酰胺对比ATG对比联用

2024-05-22 聊聊血液 聊聊血液

学者利用欧洲血液和骨髓移植协会(EBMT)登记组数据,在大样本患者中回顾性分析了成人AML haplo-SCT 中PTCy对比ATG对比PTCy+ATG用于GVHD预防。

GVHD预防

急性髓系白血病(AML)单倍型造血干细胞移植(haplo-SCT)中预防移植物抗宿主病(GVHD)的最佳选择仍然存在争议,其中后置环磷酰胺(PTCy)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是两种常见策略,但两者联合的方案报道较少,且缺乏大型研究。因此学者利用欧洲血液和骨髓移植协会(EBMT)登记组数据,在大样本患者中回顾性分析了成人AML haplo-SCT 中PTCy对比ATG对比PTCy+ATG用于GVHD预防。研究结果近日发表于《Cancer》。

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研究结果

患者和疾病特征

该研究纳入2007年至2021年间260个EBMT中心在首次完全缓解或二次完全缓解接受haplo-SCT 的3649例急性髓性白血病(AML)成年患者,患者接受PTCy (n=2999,82%)、ATG (n=358,10%)或联合预防(n=292,8%)。中位随访时间为31.8个月。

患者和疾病特征如表1所示,除了年龄、HCT-CI、细胞遗传学风险和NPM1突变状态外,三组间无统计学差异。整个队列的中位年龄为53.6岁,PTCy组、ATG组和联合组的中位年龄分别为54.6、48.1和50.2岁(p<0.0001)。尽管76.1%的患者KPS评分≥90且组间无差异,但PTCy组HCT-CI≥3的发生率为23.5%,而ATG组和联合组分别为13.7%和17.3% (p=0.002)。大多数患者(87.3%)为原发AML、首次完全缓解(CR1, 73.3%)、移植前MRD阴性(65.3%),且各组间无差异。35.2%的患者携带FLT3‐ITD突变,PTCy患者的NPM1突变发生率(40.8%)高于ATG组(29.7%)和联合治疗组(34.9%)(p=0.01)。最后,ATG组不良细胞遗传学发生率(13.4%)明显低于PTCy组(19.3%)和联合PTCy组(20.2%)(p=0.022)。

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移植特征

各组之间在移植年份、预处理强度和干细胞来源方面存在显著差异(表2)。与PTCy组(2018年)和联合组(2018年)相比,ATG组倾向于更早(中位数为2015年)移植 (p<0.0001)。与PTCy组(48.3%)和联合组(47.6%)相比,ATG组MAC预处理更常见(57.3%)(p=0.005)。患者接受PB干细胞(68.8%)或BM干细胞(31.2%),ATG组BM使用率最高(43.9%),联合组最低(18.8%) (p<0.0001)。大多数患者(78.9%)和供者(63.2%)为CMV阳性,21%为男性患者接受女性供者。在ATG剂量方面,ATG组最常接受Fresenius 16-35 mg (61.8%),其次为大剂量胸腺球蛋白(23.9%),而PTCy和ATG联合组最常接受低剂量胸腺球蛋白(75.6%)(表S2)。最后,两种最常用的免疫抑制方案为环孢素+霉酚酸酯(MMF)(54.2%)和MMF +他克莫司(24.3%)。

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植入

PTCY组、ATG组和联合组的植入率分别为94.3%、95.5%和95.1% (p=0.59)。

急性和慢性GVHD

第180天2‐4级aGVHD的累积发病率(表3;图1),PTCY组、ATG组和联合组分别为27.5%、30.4%和19.6%;而3‐4级aGVHD的发生率分别为9.6%、11.6%和6.8%。2年cGVHD的累积发生率相似,PTCY、ATG和联合组分别为31.4%、30.5%和29.9%,广泛性cGVHD的累积发生率分别为11.3%、11%和11.1%(表3)。

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通过多因素分析(表4),ATG和PTCy在2‐4级aGVHD (HR=1.03;p=0.87)、3‐4级aGVHD (HR=1.14;p=0.56)、cGVHD (HR=1.04;p=0.8)和广泛性cGVHD (HR=1.04;P=0.87) 无显著差异。对比联合组与PTCy时发现,2‐4级aGVHD (HR=0.51;p=0.0003)和3‐4级aGVHD (HR=0.5;p=0.018) 显著降低,但对cGVHD (HR=0.89;p=0.5)或广泛性cGVHD (HR=0.81;P=0.45) 无显著影响。同样,将联合组与ATG进行比较,也发现2‐4级aGVHD (HR=0.5;p=0.002)和3‐4级aGVHD (HR=0.44;p=0.019) 显著降低,但对cGVHD (HR=0.85;p=0.47)或广泛性cGVHD (HR=0.78;P=0.47) 无显著影响。使用PB干细胞与较高的2‐4级aGVHD (HR=1.37;p=0.001)、3‐4级aGVHD (HR=1.7;p=0.0006)、cGVHD (HR=1.45;p=0.0001)、广泛性cGVHD (HR=1.45;P=0.012) 显著相关。

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移植后结局

多因素分析模型用于评估移植后的预后(表5)。与PTCy相比,ATG与NRM增加 (HR=1.6;p=0.003)、LFS较差(HR=1.4;p=0.002)、OS较差(HR=1.49;p=0.0009)和GRFS较差(HR=1.29;P=0.012)相关。与PTCy相比,PTCy联合ATG不影响任何移植结果,包括RI、NRM、LFS、OS和GRFS;但与单独使用ATG相比,它可以改善LFS (HR=0.73;p=0.041)、OS (HR=0.71;p=0.045)、GRFS (HR=0.73;P=0.026)。

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末次随访时1395例(38%)患者死亡,其中PTCy组1130例、ATG组170例、联合用药组95例。死亡的三个主要原因为原发疾病(37.4%)、感染(30.2%)和GVHD(14%),且三组之间相似(表6)。

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总结

通过多因素分析校正患者的年龄和体能状况、移植时疾病状况、细胞遗传学风险、预处理强度、干细胞来源、女性-男性移植、供者和患者的CMV状态后,得出以下结论。与PTCy相比,ATG具有更高的非复发死亡率(HR=1.6;p=0.003)和较差的无白血病生存期 (HR=1.4;p=0.002)、总生存期(HR=1.49;p=0.0009)、无GVHD/无复发生存期(HR=1.29;P=0.012)。然而,PTCy联合ATG与单纯PTCy相比,可显著降低2-4级 (HR=0.51;p=0.0003)和3-4级(HR=0.5;p=0.018)急性GVHD,且不影响移植结局。

与PTCy相比,单独使用ATG是一种效果较差的GVHD预防策略,而PTCy联合ATG使用优于任何单一治疗。该组合或可作为标准方案,用于haplo-SCT治疗急性髓系白血病时的GVHD预防,但还需要前瞻性随机研究予以证实。

参考文献

Bazarbachi A‐H, Labopin M, Raiola AM, et al. Posttransplant cyclophosphamide versus antithymocyte globulin versus combination for graft‐versus‐host disease prevention in haploidentical transplantation for adult acute myeloid leukemia: a report from the European Society for Blood and Marrow Transplantation Acute Leukemia Working Party. Cancer. 2024;1‐14. doi:10.1002/cncr.35365

作者:聊聊血液



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