【Blood】 PTCy时代AML移植的非亲缘供者选择：年龄可能比HLA相合更重要

AML移植供者选择

后置环磷酰胺(PTCy)已成为预防移植物抗宿主病(GVHD)的关键策略，正在挑战造血干细胞移植(HSCT)的既定原则，包括重新定义供者和受者之间人类白细胞抗原(HLA)相合的重要性。PTCy不仅增加了单倍型相合和不全相合非亲缘供者(MMUD)的使用，在相合同胞和相合非亲缘供者(MUD) HSCT中也显示出明显获益。在一个患者有多个供者的情况下，选择最合适的供者（特别是从非亲缘供者选择最合适的供者）尚缺乏全面的指导。

目前对非亲缘供者选择的建议优先考虑等位基因水平的供者/受者HLA兼容性，而其他非HLA供者特征则需要分层考虑，主要包括年龄、巨细胞病毒、性别和ABO相合。然而事实上，该国际共识是基于接受基于钙调神经磷酸酶抑制剂GVHD预防的大量研究，因此存在一个问题，那就是现有的供者选择策略在PTCy时代是否仍然有效。

《Blood》近日发表一项回顾性研究，作者分析了来自欧洲血液和骨髓移植协会(EBMT)数据库的数据，探讨了非亲缘供者的关键特征，这些特征可能影响急性髓系白血病(AML)患者接受PTCy预防GVHD的移植结局，旨在完善指导供者选择的标准。

本文要点

1、一个等位基因不相合不影响使用PTCy的非亲缘供者移植结局。

2、对于AML非亲缘HSCT伴PTCy的供者选择，应首先考虑供者年龄<30岁（相对于≥30岁）而非10/10或9/10 HLA相合状态。

研究结果

该回顾性、基于登记组的研究依据EBMT成人白血病工作组(ALWP)数据库，纳入首次或第二次完全缓解(CR1或CR2)期接受10/10相合非亲缘供者(MUD)或9/10不全相合非亲缘供者(MMUD)首次异基因造血干细胞移植的成人(年龄≥18岁) AML患者。

患者和移植特征

表1总结了患者和移植的特征。共纳入1011例患者，中位年龄54岁。细胞遗传学标危、中危和高危分别有83例(9%)、612例(67%)和213例(24%)。837例(83%)患者在CR1期移植。预处理方案方面，548例(54%)患者接受清髓性(MAC)方案。174例(17%)患者接受体内去T细胞，其中159例(15.7%)患者使用ATG, 15例(1.5%)患者使用alemtuzumab。去T细胞细胞在MUD (=108，17%)和MMUD (n=66，17%)组分布均匀(P=0.9)。GvHD预防方面，258例(25%)患者使用PTCy单独联合钙调神经磷酸酶抑制剂，而654例(65%)患者接受PTCy联合霉酚酸酯和钙调神经磷酸酶抑制剂或西罗莫司三联用药。生存患者的中位随访时间为24个月。

供者特征

供者特征见表2。年龄中位数为29岁(范围18-64岁)。在304例(30%)女性供者中，150例(15%)用于男性受者。522例(52%)供者CMV血清状态为阴性，其中189例(19%)用于CMV阴性受者。

供者/受者HLA配型方面，包括10/10等位基因MMUD 621例(61%)和9/10等位基因MMUD 390例(39%)。对于10/10等位基因MMUD, 395例患者中有351例(88.9%)存在HLA-DPB1不相合，而对于9/10等位基因MMUD，248例患者中233例(93.9%)存在HLA-DPB1不相合。HLA-A、-B、-C和DRB1方面，670例(66%)为8/8 MMUD, 341例(34%)为7/8 MMUD。此外，302例HLA I类不相合归类为肽结合基序聚类，其中80例(26%)无法分配。在剩余的222例中，79例(36%)在移植物-宿主方向上相合，143株(64%)不相合。

移植结局

HSCT后的患者结局见表3。对于整个队列，II-IV级急性GvHD和III-IV级急性GvHD的180天累积发病率分别为24%和7%。慢性和慢性广泛性GvHD的2年累积发病率分别为31%和12%。2年累积复发率和NRM分别为25%和12%。2年LFS、OS和GRFS分别为64%、70%和52%。

风险因素分析

供者相关因素

根据供者相关特征对移植结局的未校正多因素分析见表4。没有特定变量与重度急性或慢性广泛性GvHD的风险显著相关。

比较接受10/10 MUD和9/10 MMUD的患者，发现NRM (HR=1.39)或复发(HR=0.91) 无显著差异，LFS (HR=1.04)、OS (HR=1.09)或GRFS (HR=1.14) 也没有差异(图1)。8/8 MUD和7/8 MMUD在NRM(HR=1.39)、复发(HR=1)、LFS (HR=1.12)、OS (HR=1.17)和GRFS (HR=1.19)方面也相似。与HLA全相合相比，LFS不受HLA-DPB1不相合供者的影响(HR=0.72)，也不受移植物与宿主方向的双向或单向PBM不相合的影响(HR=1.04)。

供者年龄显著影响结局(图2)。供者年龄为30岁是LFS最具差异的临界值。当按每四分位数对供者年龄进行分层时，供者年龄在25-30岁的移植患者的LFS与18-24岁的移植患者相似(风险比[HR]=1.18)。但与18-24岁的供者相比，31-36岁供者 (HR=1.45)和≥37岁供者(HR=1.52) 的LFS降低。

使用≥30岁供者移植的患者LFS率较低(HR=1.4)；而根据患者、疾病或移植特征，不同亚组的结局相似(图3)。2年时，较年轻供者患者的校正LFS率为68%，较老年供者患者的校正LFS率为59%。此外，较大的供者年龄对复发 (HR=1.38)、OS (HR=1.45)、GRFS (HR=1.29) 均有负面影响。

CMV阴性受者+CMV阴性供者与LFS改善相关(HR=0.74)，而供者/受者性别对移植结局没有显著影响。

患者、疾病和移植因素

根据患者、疾病和移植特征对移植结局进行多因素分析。与供者相关因素类似，未发现没有特定变量与重度急性或慢性广泛性GvHD的风险显著相关，但老年患者的NRM风险增加且 LFS和OS恶化。此外，不良风险细胞遗传学患者复发风险增加，LFS、OS和GRFS降低。此外，较差的Karnofsky体能状态与较高的NRM相关。

总结

作者回顾性分析了10/10 MUD和9/10 MMUD移植中可能影响AML患者CR1或CR2期移植结局的特征，共纳入1011例患者，中位年龄54岁。供者方面，中位年龄为29岁；304例(30%)为女性，其中150例(占整个组的15%)为男性受者，621例(61%)为MUD；522例(52%)为CMV阴性，其中189例(19%)用于CMV阴性受者。供者年龄≥30岁对复发有负面影响(HR=1.38)、LFS (HR=1.4)和OS(HR 1.45;95% CI 1.14-1.85)和GRFS(HR=1.29) 有负面影响。此外，CMV阴性供者与CMV阴性受者与LFS改善相关(HR=0.74)。MMUD和女性供者-男性受者对任何移植结局均无显著影响。

该研究的结果可能会显著影响PTCy时代接受异基因移植的AML患者的供者选择，供者年龄是影响结局的关键，供者年龄<30岁显著提高生存率，供者年龄可能优先于HLA相合状态和性别进行考虑。此外，CMV阴性供者更适合CMV阴性受者。还需要进一步的研究来验证和完善这些研究结果。

参考文献

Sanz J,et al.Younger unrelated donors may be preferable over HLA match in the PTCy era: A study from the ALWP of the EBMT.Blood . 2024 Mar 29:blood.2023023697. doi: 10.1182/blood.2023023697.