Cancer Discovery：新型免疫检查点：可用来增强T细胞抗癌，还能让CAR-T对抗实体瘤
2022-03-11 王聪 "生物世界"公众号
近年来，以CAR-T为代表的细胞免疫疗法，将癌症患者的T细胞在体外通过改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。
T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，不仅有助于清除入侵的病原体，如病毒，还有助于杀死癌细胞。
近年来，以CAR-T为代表的细胞免疫疗法，将癌症患者的T细胞在体外通过改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。自2017年以来，FDA已经先后批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症，CAR-T疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的人重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。
但接受CAR-T治疗后，大约有30%-40%的患者得到持久缓解，这也意味着该疗法对一大半的患者效果有限。此外，CAR-T对实体瘤效果不好，目前也没有治疗实体瘤的CAR-T疗法上市。
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法，被认为是彻底改变了癌症治疗格局，对多种癌症有很好的的治疗效果，但并非所有患者都有反应，并且随着治疗的进行，耐药性也随之出现。因此，提高PD-1抑制剂的有效性或扩展其应用范围在临床研究中受到高度关注。
近日，澳大利亚莫纳什大学的研究人员在 Cancer Discovery 期刊发表了题为：PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity 的研究论文。
该研究发现，抑制T细胞上的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），可以调动全身对癌症的免疫反应，帮助抑制肿瘤生长。
该研究将PTP1B确定为细胞内免疫检查点和癌症治疗靶点，PTP1B在肿瘤内T细胞中高表达，其缺失或抑制可增强T细胞抗肿瘤活性并增加CAR-T细胞对抗实体瘤的有效性。
在这项研究中，研究团队发现，T细胞上的PTP1B的高表达限制了T细胞的扩增并抑制了其细胞毒性作用，从而促进了肿瘤生长。
接下来，研究团队在小鼠模型中进行了验证试验，发现抑制PTP1B，能够增强癌细胞对PD-1抑制剂的反应。具体来说，T细胞特异性的PTP1B缺失或抑制增加了STAT5信号传导，这增强了抗原诱导的CD8+T细胞的扩增和细胞毒性作用，从而实现对肿瘤生长的抑制。除此之外，抑制PTP1B还显着增强了CAR-T细胞治疗的有效性。更重要的是，PTP1B的缺失或抑制可以显着增强CAR-T细胞杀伤实体瘤（包括乳腺癌）的能力，这为CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提出了新的方法。
研究团队表示，为了推进这项工作，关键的下一步将是进一步确定PTP1B缺失对人类 CAR-T和常规T细胞的影响。
研究团队将与开发PTP1B抑制剂的DepYmed公司合作，在临床前动物模型汇总测试口服PTP1B抑制剂的效果，为将来的临床试验奠定基础。
原始出处：
Florian Wiede， et al. PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity. Cancer Discov (2022) 12 (3)： 752–773.
作者：王聪
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