ESMO 2022：基于机器学习预测弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的生发中心、MYC/BCL2蛋白双表达状态以及MYC基因重排的情况（LYSA研究）

2022-09-12 MedSci原创 MedSci原创

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，弥漫性结节结构破坏或大B淋巴样细胞浸润的恶性肿瘤，具有高度的异质性与侵袭性，R-CHOP方案仅能治愈约70%的患者，约30-40%患

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，弥漫性结节结构破坏或大B淋巴样细胞浸润的恶性肿瘤，具有高度的异质性与侵袭性，R-CHOP方案仅能治愈约70%的患者，约30-40%患者耐药或复发，预后较差。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，约占（30-40%。2016年世界卫生组织（WHO）基于基因表达谱（GEP），根据细胞起源（COO）、生发中心（GCB）、活化B细胞样（ABC）和未分类将DLBCL分为3种分子亚型。在日常生活中，使用基于CD10、BCL6和MUM1蛋白表达的Hans算法，用免疫化学（IHC）染色替代COO分类。此外，BCL2和 MYC 蛋白的共表达具有预后价值，并定义了与较差预后相关的双蛋白表达因子（DPE）亚型。在 DLBCL 检查中使用荧光原位杂交（FISH）检测MYC和BCL2和/或BCL6重排十分必要。

目前WHO将DLBCL分为生发中心B细胞样（GCB）、活化 B 细胞样（ABC）和第三型 DLBCL（Type 3 DLBCL）。当前最常用的HANS分型，通过检测生发中心B细胞标志（CD10、BCL6）和非生发中心的 B 细胞标志（IRF4、MUM1）可将 DLBCL分为 GCB 型和 non-GCB 型，目前认为后者的临床预后较差。但是，仍然有不满意之处。IPI是公认的DLBCL预后判断指标，在临床实践中常规使用。根据年龄、分期、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、体能状态和结外侵犯数量，将患者分为低危、低/中危、中/高危及高危4个危险度组，但随着利妥昔单抗加入一线化疗方案以来，患者的生存结果发生了显著变化，IPI并不能很好地将不同预后的DLBCL患者区分开来。此外，IPI评分可能不足以预测某些患者的病程。为了解决这些问题，提出了两种变体的IPI：经年龄校正的国际预后指数（aa-IPI）、改良国际预后指数（NCCN-IPI），增量的分数增加年龄和LDH水平值，包括特定的高风险淋巴结外侵犯部位。研究表明应用CHOP方案化疗的患者，aa-IPI预后分层效果优于IPI及 NCCN-IPI;而应用R-CHOP方案化疗的DLBCL 患者，NCCN-IPI具有更好的分层效果。但是，同样值得提高。

最近在ESMO 2022中报道了采用机器学习进行分析，研究分析了LYSA试验“GHEDI”（解密利妥昔单抗时代DLBCL的遗传异质性）数据集中用苏木精/伊红染色的565张全切片图像（WSI）。通过训练深度学习（DL）模型来预测COO和DPE状态、MYC重排的存在（无MYC重排/MYC-单打击或HGBL-双打击/三打击）以及来自WSI的BCL6、CD10和MUM1蛋白的表达。使用多次重复的分层五重交叉验证评价性能。

研究结果显示，DL模型获得GC的ROC AUC为0.624，DPE的ROC AUC为0.687，MYC重排的ROC AUC为0.675。使用Cox比例风险模型，预测DPE状态（HR=0.38, P=.016）、MYC重排（HR=5.23, P<.001）和MUM1表达（HR=2.80, P=.027）与较差的总生存期相关。

本研究证明了 DL 应用于 WSI 预测 DLBCL 亚型的预测能力，这种预测模型可用于提高病理学家的分析能力，尤其是当 IHC 染色或 FISH 不可用时。