Arthritis Rheumatol：循环钙保护蛋白作为抗磷脂抗体综合征血小板减少症的生物标志物

抗磷脂抗体综合征（APS）是一种以血栓形成和妊娠并发症为主要临床表现的疾病。APS不仅可以作为独立疾病存在，还可能与其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）共存。除了这些标准的APS临床表现外，患者还可能表现出一些“额外标准”的临床症状，例如血小板减少症。钙保护蛋白是由S100A8和S100A9两种蛋白质组成的异源二聚体，在中性粒细胞的胞浆中含量丰富，并在炎症条件下被释放。本研究旨在评估循环钙保护蛋白在初级APS及aPL阳性患者中的存在性、临床关联性以及潜在的机制作用。

本研究采用QUANTA Flash化学发光测定法测定血浆中循环钙保护蛋白的水平。共纳入112名初级APS患者和30名aPL阳性（未满足APS诊断标准或无狼疮）患者，并与SLE（无APS）、未解释性静脉血栓形成（无aPL）患者及健康对照组进行比较。使用基于活性染料的血小板试验评估钙保护蛋白对aPL介导的血小板减少症的潜在影响。

本研究通过化学发光测定法测量了112名初级抗磷脂抗体综合征（APS）患者、30名仅aPL阳性患者、以及与其他对照组成员的血浆中循环钙保护蛋白的水平。研究结果表明，初级APS患者和aPL阳性患者的钙保护蛋白水平显著高于健康对照组。通过对年龄和性别进行校正后的数据显示，钙保护蛋白水平与患者的绝对中性粒细胞计数显著正相关（r = 0.41, P < 0.001），与C反应蛋白水平也呈正相关（r = 0.34, P = 0.002），但与血小板计数呈负相关（r = -0.24, P = 0.004）。此外，钙保护蛋白与抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPI）IgG亚型和抗心磷脂抗体（aCL）IgG亚型呈正相关，但与IgM亚型无明显相关性。

进一步的机制研究发现，钙保护蛋白能够通过与血小板表面的TLR4受体结合并激活NLRP3炎症小体，从而在半胱天冬酶-1依赖的方式中减少血小板的活性和生存能力。通过在体外实验中添加不同浓度的重组钙保护蛋白，观察到钙保护蛋白导致血小板活性降低，表现为剂量依赖性的血小板存活率降低。使用TLR4和炎症小体通路的特定抑制剂能够显著恢复由钙保护蛋白引起的血小板活性降低。

此外，研究还通过流式细胞仪分析发现，钙保护蛋白能显著增加血小板衍生的微粒（PDMP）的产生，这种作用也可以通过阻断TLR4和炎症小体通路得到抑制。这表明钙保护蛋白不仅通过直接作用于血小板减少其存活，还可能通过促进炎症反应和血小板活化，间接加剧血小板功能的障碍。

研究设计与主要研究结果

本研究表明，钙保护蛋白在初级抗磷脂抗体综合征（APS）及抗磷脂抗体阳性患者中水平显著升高，并与血小板计数存在负相关，提示其在APS相关血小板减少症中的潜在作用。通过激活TLR4和NLRP3炎症小体通路，钙保护蛋白能够降低血小板的活性和存活率。这一发现不仅揭示了钙保护蛋白在APS病理生理中的关键作用，也为将其作为治疗靶点提供了科学依据。

原始出处：

Calprotectin Impairs Platelet Survival in Patients With Primary Antiphospholipid Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2024 Jun;76(6):928-935. doi: 10.1002/art.42801. Epub 2024 Mar 15. PMID: 38225923; PMCID: PMC11136595.