【JIM】遗传学特征可预测维奈克拉联合去甲基化药物治疗R/R AML的疗效

AML的遗传特征与疗效

Venetoclax(VEN)联合去甲基化药物(HMA)或小剂量阿糖胞苷已广泛应用于新诊断的老年或不适合急性髓性白血病(AML)的成人，并呈现出令人鼓舞的结果。VEN为基础的方案随后被用于复发或难治性（R/R） AML。一些研究显示，基于VEN治疗的R/R AML患者的预后不完全一致，缓解率从20%到67%不等，这可能是由于R/R AML人群的异质性造成的。遗传特征可能解释了该疾病的临床复杂性。先前的报道表明在一线治疗中，NPM1和IDH1/2突变可以预测VEN+ HMA的更好应答，而TP53和K/NRAS突变较低的应答率相关。

遗憾的是，在R/R AML患者中遗传学特征与VEN为基础的治疗疗效之间的关系尚不完全明确。南方医科大学南方医院刘启发教授及深圳市第二人民医院杜新教授团队收集国内12家中心共150例R/R AML患者，探讨了VEN的疗效与遗传特征的关系，研究结果发表在2023年3月的Journal of Internal Medicine期刊上，第一作者为刘启发教授博士生翁光样和张钰教授等。

研究方法

这项回顾性研究共纳入了150例接受VEN联合HMA治疗的R/R AML患者。分析两组疗效及总生存期(OS)。采用logistic回归或Cox比例风险模型分析治疗反应和生存期的预测因素。

研究结果

基线特征：150例接受VEN+ HMA治疗的患者，其中男性82例，女性68例，中位年龄为53.5岁(40.0-62.0)。原发性难治性AML患者57例，复发性AML患者93例，其中化疗后57例，同种异体造血干细胞移植后36例。先前有41例(27.3%)患者使用HMA。41例(27.3%)存在细胞遗传学不良风险。在ELN风险分层中，76例(50.6%)患者为不良风险组。

治疗反应：治疗周期中位数为2个(范围1-4)周期，ORR为56.2%，其中CR为22.0%，CRi为21.3%，MLFS为2.0%，PR为10.7%，其中25例患者MRD阴性。周期1和周期2反应率如图3所示。65例CRc患者中，21例复发。亚组分析显示，临床特征和方案对以VEN为基础的治疗反应无显著影响(p >0.05，图4)。

生存：中位随访时间为11.2个月，66例(44.0%)患者死亡，其中10例复发，9例移植相关并发症，32例原发疾病进展，15例其他。1年和2年OS分别为46.9%和38.9%。对于CRc患者治疗后，1年和2年OS分别为67.9%和56.9%。MRD-患者的OS优于MRD+患者，1年OS分别为83.3%和51.8%(p = 0.008)。没有CRc的患者，1年OS为23.9%。VEN治疗后接受同种异体移植的患者的OS优于未接受移植的患者(2年OS: 78.4%vs. 21.0%;p < 0.001;图5 d)。多变量分析显示，VEN治疗后的同种异体造血干细胞移植是生存的保护因素。

遗传学对治疗反应的影响：多因素分析，高危细胞遗传学和高危ELN风险是治疗反应的不利因素。IDH1/2、NPM1和ASXL1突变是治疗反应的有利因素。FLT3-ITD和K/NRAS突变是影响疗效的不利因素。Active signaling预测较低的反应率， chromatin-cohesin预测更高的反应率。

遗传学对生存的影响：多因素分析显示，高危细胞遗传学是OS的唯一遗传预测因子。高危良细胞遗传学组的2年OS低于非高危细胞遗传学组，分别为16.7%和44.9%。

结论

综上所述，研究结果表明VEN+ HMA治疗R/R AML患者是有效的。治疗的反应与遗传学特征相关，在选择VEN联合HMA治疗R/R AML时应考虑患者遗传学特征。