Cell子刊：上海交通大学贾伟团队发现肠道胆汁酸吸收增加会导致与年龄相关的认知障碍

老年人的认知障碍与胆汁酸(BA)代谢的改变有关。

2024年5月1日，上海交通大学贾伟团队在Cell Reports Medicine  在线发表题为“Increased intestinal bile acid absorption contributes to age-related cognitive impairment”的研究论文，该研究表明肠道胆汁酸吸收增加会导致与年龄相关的认知障碍。该研究观察到老年人、轻度认知障碍、阿尔茨海默病和老年啮齿动物中血清共轭初级胆汁酸(CPBAs)和氨水平升高，其中女性的变化更为明显。这些变化与啮齿动物回肠根尖钠-胆汁酸转运体(ASBT)表达增加、海马突触丧失以及脑CPBA和氨水平升高有关。

体外实验证实CPBA、牛磺胆酸和氨可诱导突触丧失。使用ASBT激活剂或抑制剂操纵肠道BA运输证明了对啮齿动物脑CPBA和氨水平以及认知能力下降的影响。此外，肠道BA隔离剂胆胺可以减轻认知障碍，使衰老小鼠的CPBAs和氨恢复正常。这些发现强调了靶向肠道BA吸收作为治疗年龄相关认知障碍策略的潜力。

老龄化人口，尤其是女性，容易出现认知障碍，这是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的危险因素在这些个体中，认知功能受损表现为病理表型，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经原纤维缠结的形成、神经元丢失、突触缺陷和神经营养衰竭。尽管有这些明确的特征，但与衰老相关的认知障碍的确切致病机制仍不确定。

最近的研究表明胆汁酸(BAs)的变化与年龄相关的认知障碍之间存在联系。对AD和帕金森病的调查显示，血清中未偶联的原发性BAs (UPBAs)水平较低，如胆酸和鹅去氧胆酸，以及糖鹅去氧胆酸(一种偶联的原发性BA代谢物)水平升高，与认知能力下降症状的严重程度密切相关。目前的理解表明，在胃肠道腔中产生继发性BAs的肠道微生物群经历了与年龄相关的改变。这些变化显著影响体内循环和大脑中存在的BAs水平。此外，血清中某些BA代谢物，特别是细菌衍生的次生BA糖石胆酸和牛磺酸-石胆酸水平的升高，与脑脊液总tau水平升高之间存在显著的相关性。BA可以通过特定的BA转运蛋白或通过血脑屏障的被动扩散在外周和大脑之间进行交流。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

尽管BA受体在神经元和神经胶质细胞中广泛表达，但某些BA，如熊去氧胆酸和牛磺酸去氧胆酸，通过减轻神经炎症、细胞凋亡或内质网应激而表现出神经保护特性。相反，细胞毒性BAs(如脱氧胆酸和石胆酸)的积累已知会损伤细胞膜，促进活性氧的产生，并诱导内质网应激，从而导致线粒体功能障碍。这些过程最终可导致肝细胞凋亡或坏死。尽管有了这些见解，但人们仍然没有完全了解脑卒中特征随着年龄增长而改变的方式，以及这些改变是否在认知能力下降中起作用。

该研究表明，通过ASBT增强肠道BA吸收有助于年龄相关的认知障碍。由于肠道BA吸收增强，CPBAs(如TCA)和氨在大脑中积累的水平增加，导致海马突触丧失。这些发现提出了一种新的假设，将BA代谢与年龄相关的认知能力下降联系起来，并为减轻认知障碍提供了一种概念验证策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101543