病例分享：羟氯喹在系统性红斑狼疮合并狼疮肾炎中的应用

孙雪娟  厦门大学附属第一医院

肾内科  副主任医师

厦门市医学会肾脏病学分会腹膜透析学组委员

厦门市康复医学会肾脏康复分会委员

长年从事肾脏病诊疗工作，擅长各类原发性及继发性肾脏病诊治，擅长腹膜透管理

发表sci及省国家级论文数篇

患者病程简述

基本情况：65岁女性患者，于2021年1月25日初次入院治疗。

主诉：蛋白尿1月余。

现病史：于2020年12月体检发现尿蛋白++，自觉尿中泡沫增多，伴有口干、眼干、脱发，偶有右腰及右膝疼痛，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿等，就诊于我院。

既往史：糖尿病6年余，口服降糖药，血糖控制一般。发现血压升高2年，最高值150/80mmHg，服用降压药，血压控制可。子宫肌瘤切除术后7年。

家族史：无家族史。

体格检查：体温：36.5℃，脉搏：94次/分， 呼吸：20次/分， 血压：134/84mmHg。

叩诊肝浊音界存在，肝上界于右锁骨中线第V肋间，肠鸣音3次/分。双下肢轻度凹陷性浮肿。

实验室检查：

l 尿常规：尿潜血(-)，尿蛋白++。

l 血常规：血红蛋白136.00g/L，血小板计246.00 10^9/L，白细胞计数4.62 10^9/L。

l 生化全套：葡萄糖8.12mmol/L↑，尿酸375umol/L↑，AST 50.0U/L↑，ALT 43.0U/L↑，GGT 100U/L↑，ALB 34.4g/L↓，白蛋白/球蛋白0.85↓，GLO 40.4g/L↑，肌酐正常。

l 尿ACR：3134.92mg/g↑。

l 24小时尿蛋白：2862mg/24h↑。

l 血沉：SR血沉79mm/h↑。

l 甲状腺三项：阴性。

l C3/C4：C3 0.501g/L↓，C4 0.032g/L↓。

l 免疫全套：抗核抗体斑点型 (++)，抗核小体抗体(+)，抗SSA(+++)，抗SSB(+++)，抗Sm(++)，抗nRNP/Sm(++)，抗Ro-52(+++)，抗RIB(+++)。

l 免疫球蛋白：IgG 23.900g/L↑，IgA 4.9300g/L↑，免疫球蛋白亚类：IgG1 16.500g/L↑。

辅助检查：

l 双肾、输尿管、膀胱彩超：左肾高回声结节（错构瘤可能），右肾、膀胱未见明显异常声像，双输尿管未见明显扩张。

l 胸部CT平扫：1.乳腺多发结节伴左侧腋窝多发淋巴结肿大，右乳钙化结节。2.双肺散在炎性灶，右肺中叶肺大泡。3.右肾肿胀伴渗出改变。4.左肾上腺增粗。

l 心电图：1.窦性心律；2.正常心电图。

l 肾穿病理：多种免疫复合物沉积，符合免疫复合物介导的继发性肾小球肾炎。毛细血管袢基底膜不规则增厚，多处厚约300-600nm，最厚处达780nm，肾小球毛细血管祥基底膜上皮下、基底膜内、系膜区、节段内皮下可见电子致密物沉积。结合临床，符合狼疮性肾炎（V型）。

临床诊断：

1. 系统性红斑狼疮：

（1） 狼疮性肾炎（V型）

（2） 高尿酸血症

2. 糖尿病；

3. 高血压；

4. 乳腺结节；

5. 肺大泡。

患者治疗史

l 原治疗方案：2021年1月，羟氯喹0.1g bid，醋酸泼尼松片20mg qd，吗替麦考酚酯（0.5g qd+0.25g qn），他克莫司1.5mg bid。辅以降压、降糖、护肝等治疗。于我科门诊规律随诊发现他克莫司血药浓度6.1ng/mL，加用五酯胶囊、霉酚酸酯（MMF），以及磺胺甲恶唑预防感染。治疗5个月，24h尿蛋白无明显下降。2021年10月，治疗药物调整为：醋酸泼尼松5mg qd，羟氯喹0.1g tid，他克莫司1.0mg bid，吗替麦考酚酯0.5g bid。于2021-06-29、2021-07-24、2021-08-19予环磷酰胺600mg静滴（共3次，合计1.8g）。患者24h尿蛋白呈下降趋势，但脱发严重，要求停用环磷酰胺。

近期治疗方案：羟氯喹0.1g tid→0.1g qd(2022.05起)，他克莫司1.0mg bid→0.5mg qd，吗替麦考酚酯0.5g bid→0.25g bid→0.25g qd，于2021-10-12予贝利尤单抗480mg，2021-10-30、2021-11-19、2021-12-24、2022-01-25、2022-03-08、2022-4-20、2022-06-15、2022-08-11、2022-10-14予贝利尤单抗600mg生物靶向治疗，辅以降压、降糖、护肝等治疗。

l 随访与转归：患者用药治疗后症状改善，24小时尿蛋白明显下降、白蛋白持续上升、肌酐及C3数值也明显好转。之后停用激素，给予羟氯喹0.2g qd，吗替麦考酚酯0.25g qd，达格列净10mg qd，氯吡格雷50mg qd维持治疗。

病例总结

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多器官和系统的自身免疫性疾病，肾脏是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（LN），LN是导致终未期肾病（ESRD）的重要原因之一^1，2。

该患者肾脏已明显受累，诊断为LN（V型），中外最新指南明确指出：LN患者治疗药物主要包括激素、羟氯喹、免疫抑制剂和生物制剂，其中羟氯喹应作为LN患者的基础用药²。LUMINA研究显示，羟氯喹可显著延缓LN患者的肾脏损害进展³（见图1）。另有研究发现，羟氯喹联合免疫调节剂治疗，肾脏完全缓解率显著高于未联合羟氯喹治疗组⁴（见图2）。

纵向观察队列研究，共入组203例病程≤5年的LN患者(≥16岁)，基线时分别有161例接受羟氯喹治疗，42例未接受羟氯喹治疗，Cox风险比例模型分析羟氯喹治疗对肾脏损害的影响。肾脏损害：根据SDI定义，出现≥1项下列症状（eGFR＜50%，24小时蛋白尿≥3.5gm，ESRD），并持续至少6个月。

图1羟氯喹可显著延缓LN患者的肾脏损害进展

共29例新诊断的膜性狼疮肾炎(MLN)患者接受霉酚酸酯(MMF)治疗，记录使用羟氯喹情况，通常羟氯喹剂量为400mg/天。主要研究终点为肾脏完全缓解率，完全肾脏缓解定义为蛋白尿少于500毫克/24小时，尿红细胞(RBC)<5个/hpf，无RBC管型，血清肌酐≤1mg/dL，相对体重评估肾小球滤过率为正常。

图2 羟氯喹联合免疫调节剂有助于LN患者实现肾脏完全缓解

本例老年SLE患者，合并LN（V型），伴糖尿病、高血压等合并症，患者生活质量严重受损。LN具有高度异质性，早期识别肾脏受累和行诊断性肾脏穿刺检查是确保最佳治疗效果的重要前提，建议根据LN病理类型制定个体化治疗方案⁵。羟氯喹作为一种免疫调节剂，具有抗炎、免疫抑制以及降低血脂水平等作用，SLE患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、降低器官损害和血栓的发生风险，提高SLE患者生存率，延缓LN进展，延长生存期^5，6。同时，在有效性上，与相对于仿制品，原研羟氯喹在SLE治疗上积累了大量临床实验验证，如LUMINA队列研究显示，羟氯喹可显著延缓狼疮肾炎患者出现肾脏损害的时间；Hopkins队列研究显示，可显著降低器官损害风险。总之，羟氯喹疗效显著且副作用较少，已逐步得到肾脏病临床医师的认可。

参考文献

1. 中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2010;14(5): 342-346.

2. 刘志红.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南.中华医学杂.2019;994):3441-5.

3. Pons-Estel GJ, et al. Arthritis Rheum. 2009 Jun 15;61(6):830-9.

4. Kasitanon N, et al. Lupus. 2006;15(6):366-70.

5. 应振华,等.《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》解读[J].浙江医学.2022;44(1):1-5.

6. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志.2020;(3):172-185.