NEJM：二甲双胍、氟伏沙明、伊维菌素均不能改善新冠肺炎主要事件

此前一些研究表明，临床中使用二甲双胍似乎降低了新冠患者住院或死亡的风险。此外，其他研究指出，一些体外实验和观察性研究指出，氟伏沙明、伊维菌素可能有助新冠治疗。但体外实验和观察性研究并不能得出正确的结论，因此，研究团队进行了这项名为 COVID-OUT 的临床试验。

这项名为 COVID-OUT 的临床试验是美国第一个研究二甲双胍（2型糖尿病药物）、低剂量氟伏沙明（抗抑郁药物）、伊维菌素（一种抗寄生虫药）或它们的组合是否可以作为治疗方法以防止新冠患者的急诊、住院或出现长期后遗症的风险。

2022年8月18日，明尼苏达大学的研究人员在国际顶医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19 的研究论文。

这是一项由研究者发起的临床试验，在美国的六家机构进行。 2020 年 12 月 30 日，我们开始招募患者以评估二甲双胍与安慰剂的对比。在涉及 2×3 析因设计的试验部分中，入组于 2021 年 5 月 21 日开始。所有孕妇继续接受二甲双胍或安慰剂的最初随机分组。所有的试验患者都是远程招募的，试验药物在家中送到患者手中。注册于 2022 年 1 月 28 日结束。

主要纳入标准包括 30 至 85 岁的年龄；与超重或肥胖相关的体重指数（BMI，以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）；过去 3 天内感染 SARS-CoV-2 的证明；并且在随机分组前 7 天内出现症状。

患者以相同的概率被随机分配到入组时正在招募的每个试验组。 六个试验组被分配接受以下药物或药物组合：第 1 组，二甲双胍加氟伏沙明； 第 2 组，二甲双胍加伊维菌素； 第 3 组，二甲双胍加安慰剂； 第 4 组，安慰剂加氟伏沙明； 第 5 组，安慰剂加伊维菌素； 第 6 组，安慰剂加安慰剂。 评估试验中每种药物的主要作用，同时控制试验中其他药物的作用。 根据试验地点对随机化进行分层，并通过质量加权骨灰盒设计预先生成时间表，该设计限制了与置换块类似的目标平等分配的偏差。

各组根据以下剂量接受试验药物：速释二甲双胍给药，剂量在 6 天内增加至每天 1500 毫克，持续 14 天，伊维菌素剂量为 390 至 470 微克/千克每天，持续 3 天和氟伏沙明，剂量为 50 毫克，每天两次，持续 14 天。对于分析，二甲双胍组包括单独接受二甲双胍或二甲双胍联合氟伏沙明或伊维菌素的患者。二甲双胍对照组包括接受安慰剂、单独氟伏沙明或单独伊维菌素的患者。伊维菌素组包括单独接受伊维菌素或伊维菌素联合二甲双胍的患者。伊维菌素对照组的患者被随机分配接受安慰剂或二甲双胍单独治疗。类似地构建氟伏沙明和氟伏沙明对照组。用于与活性药物组比较的对照组仅包括同时随机分配的患者。

主要终点是严重的 Covid-19 至 14 天，定义为低氧血症（家庭血氧饱和度≤93%）、急诊就诊、住院或死亡的复合终点。 在所有试验药物获得研究性新药申请时，主要终点通常在 Covid-19 治疗试验的第 14 天进行评估。低氧血症被定义为家庭血氧计读数为 93% 或更低或 需要补充氧气以维持至少 94% 的氧饱和度。 如此定义的，低氧血症被用作严重 Covid-19 的标志物，正如美国食品和药物管理局 (FDA) 先前定义的并用于其他 Covid-19 试验。

从 2020 年 12 月 30 日到 2022 年 1 月 28 日，共有 1431 名患者参加了试验。在这些患者中，108 名（7.5%）被排除在改良意向治疗人群之外，剩下 1323 名患者被纳入 初步分析（图 1）。 患者的中位年龄为 46 岁（四分位距 [IQR]，37 至 55）； 741 人 (56.0%) 为女性，其中 45 人 (6.1%) 怀孕。 中位 BMI 为 30（IQR，27 至 34）。 从症状发作到开始试验药物的平均 (±SD) 天数为 4.8±1.9 天。 总体而言，690 名患者 (52.2%) 接受了 Covid-19 疫苗接种。

1305 名数据完整的患者中有 333 名（25.5%）发生了主要事件（低氧血症、急诊就诊、住院或死亡）； 在这些患者中，686 人中有 134 人（19.5%）接种了疫苗，而 615 人中有 199 人（32.4%）未接种疫苗。 主要事件的调整优势比为 0.84（95% 置信区间 [CI]，0.66 至 1.09；P=0.19），二甲双胍组为 1.05（95% CI，0.76 至 1.45；P=0.78），伊维菌素组为 0.94（ 95% CI，0.66 至 1.36；P=0.75）与氟伏沙明。

包括主要终点组成部分的预设次要分析结果详见表 2。急诊科就诊、住院或死亡的校正OR值时，二甲双胍为 0.58（95% CI，0.35 至 0.94），伊维菌素为 1.39 (95% CI, 0.72 至 2.69) ，氟伏沙明为 1.17 (95% CI, 0.57 至 2.40) 。 对于住院或死亡，二甲双胍的调整优势比为 0.47（95% CI，0.20 至 1.11），伊维菌素为 0.73（95% CI，0.19 至 2.77），氟伏沙明为 1.11（95% CI，0.33 至 3.76）。所有参与的患者中，仅2例死亡。

要求患者在 14 天的时间里在纸质日记中圈出每日症状的严重程度。 安慰剂组的总体症状和 Covid-19 特异性症状的减轻速度均一致。

该研究表明，在这项关于二甲双胍、伊维菌素和氟伏沙明用于早期门诊治疗 SARS-CoV-2 感染的安慰剂对照临床试验中，三种药物均未对低氧血症、急诊就诊、住院治疗、 或死亡。 二甲双胍对预防主要终点中更严重的部分（急诊科就诊、住院或死亡）可能有益，这也仅仅是一个预先设定的次要终点。

该研究的领导者 Carolyn Bramante 博士表示，这项研究表明二甲双胍可能会降低因COVID-19而需要去急诊或住院的可能性，为新冠感染者提供了一种广泛可用的疗法。

该研究的领导者 Carolyn Bramante 博士表示，尽管新冠疫苗在防止重症和死亡方面非常有效，但现在的新冠突变株能够免疫逃逸，而且目前并非全世界都能获得足够的疫苗。因此，尽快研究安全、可用且廉价的临床治疗方案，对于帮助已经感染新冠的人并减少他们的长期后遗症同样重要。

不过，梅斯医学认为，这项研究设计也值得商榷。主要终点为低氧血症、急诊就诊、住院或死亡，最终发现低氧血症占主要部分，每组达150人左右，但差异不大；而急诊就诊，住院和死亡在二甲双胍组和安慰剂组分别仅占9人和18人。这会导致复合终点没有统计学差异，但是，在临床上低氧血症与住院和死亡相比，是否能“复合”，这也是值得商榷的。如果主要终点为急诊就诊，住院和死亡，这可能就是一项阳性结果，当然，这只是事后的判断，毕竟次要终点，还需要校正很多偏倚。另外，这项研究发现，各种药物都不能改善低氧血症，如果加上吸氧，缓解低氧血症的话，在临床上与二甲双胍配合，也许是值得尝试，对高风险人群，也许是一种尝试性治疗，也值得进一步开展研究探索。

原始出处：

Carolyn Bramante，et al.Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med 2022; 387:599-610 DOI: 10.1056/NEJMoa2201662