Blood：Ripk1介导的骨髓坏死增强导致骨髓发育不良和骨髓衰竭
2018-11-10 MedSci MedSci原创
中心点：无限制的骨髓坏死可促进炎性细胞因子的产生，破坏HSPC功能。程序性细胞死亡中的促凋亡蛋白的新功能将造血坏死与骨髓衰竭联系起来。摘要：造血是需要平衡细胞分裂、分化和死亡的动态系统。程序性细胞死亡（PCD）的两种主要模式——凋亡和坏死，具有相同的分子机制，但结果不同，对微环境具有重要意义：凋亡细胞通过免疫沉默过程被清除，而坏死细胞内容物外泄，可引发炎症。考虑到细胞因子对造血细胞存活和分化的重要
中心点：
无限制的骨髓坏死可促进炎性细胞因子的产生，破坏HSPC功能。
程序性细胞死亡中的促凋亡蛋白的新功能将造血坏死与骨髓衰竭联系起来。
摘要：
造血是需要平衡细胞分裂、分化和死亡的动态系统。程序性细胞死亡（PCD）的两种主要模式——凋亡和坏死，具有相同的分子机制，但结果不同，对微环境具有重要意义：凋亡细胞通过免疫沉默过程被清除，而坏死细胞内容物外泄，可引发炎症。
考虑到细胞因子对造血细胞存活和分化的重要性，偏移细胞死亡到坏死对造血稳态具有实质性的影响，但我们对此知之甚少。
Patrice N. Wagner等人建立了一种骨髓坏死增强的小鼠模型。敲除促凋亡Bcl2家族成员Bax和Bak，可抑制骨髓凋亡。进一步敲除BH3家族的唯一成员Bid，建立VavCreBaxBakBidTKO小鼠模型，导致Rip1激酶（Ripk1）增加所诱导的无限制的骨髓坏死。
TKO小鼠表现为祖细胞缺失，导致细胞因子产生增加，干细胞增殖和耗竭增多，最终导致骨髓衰竭（BMF）。将Ripk1恢复至野生型水平，可恢复外周红细胞计数和正常的细胞因子生成。TKO骨髓是一种异常分化的超细胞，类似于人类疾病骨髓增生异常综合征（MDS）。最后，研究人员还发现Bid可通过调节Caspase-8-介导的Ripk1降解来影响坏死信号。
本研究表明造血作用中的程序性细胞坏死失调会促进骨髓祖细胞死亡，引发炎症、损伤造血干细胞；此外，本研究还概述了骨髓衰竭疾病MDS的显着特征。
原始出处：
Patrice N. Wagner，et al. Increased Ripk1-mediated bone marrow necroptosis leads to myelodysplasia and bone marrow failure in mice. Blood 2018 ：blood-2018-05-847335； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-05-847335
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