韩雅玲院士团队：2023年度冠心病抗栓治疗领域的研究进展

血栓形成是冠心病不良心脏事件的始作俑者，如何实现优化精准的抗栓治疗是冠心病药物治疗领域的热点问题。

本文将简要解读和分析2023年冠心病介入抗栓治疗领域最新突破性临床研究的主要结果，以及临床实践指南中关于抗栓治疗的更新要点，为今后我国冠心病抗栓领域的创新和探索提供参考。

一、新型冠状动脉支架术后缩短双联抗血小板治疗疗程

HOST-IDEA研究

新型药物洗脱支架置入后3~6个月双联抗血小板治疗效果不劣于12个月

2023年美国心脏病学年会（ACC 2023）特色临床研究专场公布了新型药物洗脱支架置入后缩短双联抗血小板治疗（DAPT）疗程的大型随机对照临床试验（HOST-IDEA研究）的结果。

该研究比较了使用超薄支柱和先进聚合物技术的药物洗脱支架（DES）进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后3~6个月与12个月DAPT的临床疗效和安全性。研究人员在韩国37个中心入选置入新型DES的冠心病患者2013例，并排除了急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的患者。DAPT中P2Y₁₂受体拮抗剂以及DAPT后抗血小板药物种类的选择由医生根据患者临床情况自行决定。

结果显示，在使用新型DES进行PCI的患者中，3~6个月DAPT组的净不良临床事件（NACE），即心源性死亡、靶血管心肌梗死、临床驱动的靶病变血运重建、支架内血栓或大出血[出血学术研究会（BARC）出血分型3型或5型]的复合终点发生率不劣于12个月DAPT组。该研究为新型DES时代PCI后缩短DAPT方案提供了重要依据。试验结果同步发表于《循环》（Circulation）杂志。

BIOFLOW-DAPT研究

接受1个月DAPT的高出血风险患者中，置入可降解涂层DES疗效不劣于永久涂层DES

2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）突破性临床科学专场公布了高出血风险患者置入可降解涂层DES和永久涂层DES的1年随访结果（BIOFLOW-DAPT研究）。

该研究从18个国家的52个中心纳入具有PCI临床指征且满足一项或多项高出血风险（HBR）标准的急性或慢性冠状动脉综合征患者1948例，随机分配接受可降解聚合物涂层西罗莫司洗脱支架或永久聚合物涂层佐他莫司洗脱支架治疗，并接受1个月DAPT。主要研究终点为1年时心源性死亡、心肌梗死或支架内血栓的复合终点。

结果显示，1年时可降解涂层DES组中有33例（3.6%）患者发生主要研究终点事件，而永久涂层DES组中则有32例（3.4%）患者（非劣效性P＜0.0001）。此外，全因死亡、心肌梗死、明确或可能的支架内血栓、卒中以及靶血管或靶病变驱动的血运重建发生率在两组间无显著差异。因此，在HBR的PCI患者中，从心源性死亡、心肌梗死或支架内血栓发生率的复合终点来看，置入可降解涂层DES后行30天DAPT的策略，效果不劣于使用永久涂层DES。该试验结果同步发表于Circulation杂志。

二、支架置入术后降阶抗血小板治疗策略的探索

STOPADPT-3研究

PCI后无阿司匹林抗栓策略暂未获得更多临床获益

ESC 2023热线（Hot Line）专场揭晓了急性冠脉综合征（ACS）或HBR患者PCI术后接受无阿司匹林或DAPT抗栓治疗的研究结果（STOPDAPT-3研究）。

该研究共纳入5966例患者并随机分配至无阿司匹林组（普拉格雷3.75 mg/d）和DAPT组（普拉格雷3.75  mg/d+阿司匹林81~100 mg/d），优效性终点定义为1个月内BARC 3型或5型出血发生率，非劣效性终点定义为1个月内心源性死亡、心肌梗死、明确的支架内血栓或缺血性卒中复合心血管事件发生率。

1个月随访结果显示，无阿司匹林组和DAPT组的主要出血事件[4.47%对4.71%，风险比（HR）0.95，95%置信区间（CI）：0.75~1.20，优效性P=0.66]和主要心血管缺血事件（4.12%对3.69%，HR：1.12，95%CI：0.87~1.45，非劣效性P=0.01）]发生率均无统计学差异。但是，与DAPT组相比，无阿司匹林组患者发生任何冠状动脉血运重建（1.15%对0.57%）和明确或可能的支架内血栓（0.71%对0.44%）的风险较高。因此，无阿司匹林组并未在减少出血事件方面取得更多临床获益，反而造成不良心血管缺血事件发生率有所上升。为保证PCI后患者抗血小板治疗的安全性和有效性，仍建议至少1个月的标准化阿司匹林联合P2Y₁₂抑制剂的DAPT。该试验结果同步发表于Circulation杂志。

T-PASS研究

＜1个月的DAPT后仅使用替格瑞洛单药治疗的临床疗效不劣于DAPT

2023年美国经导管心血管治疗大会（TCT2023）突破性临床研究专场上公布了一项旨在评估ACS患者DES置入后1个月内停用阿司匹林，转换为替格瑞洛单药治疗可行性和安全性研究（T-PASS研究）的主要结果。

2850例置入DES的ACS患者被随机分配到接受＜1个月的DAPT后替格瑞洛单药治疗组或12个月基于替格瑞洛的DAPT组。主要研究终点为1年全因死亡、心肌梗死、支架内血栓、卒中和BARC 3型或5型出血的NACE发生率。在替格瑞洛单药治疗组中，阿司匹林由临床医生自行决定停药时间，中位数为16天，91%的患者在30天内停药。

结果显示，替格瑞洛单药治疗组和DAPT组1年主要研究终点事件发生率分别为2.8%和5.2%（非劣效性P＜0.001；优效性P=0.002），替格瑞洛单药治疗组临床获益主要来源于BARC 3型或5型出血事件的降低（1.2%对3.4%；HR：0.35；95%CI：0.20~0.61；P＜0.001）。本研究提供的证据表明，DES置入后1个月内停用阿司匹林后的替格瑞洛单药治疗相对于传统12个月的DAPT是一个合理的替代选择。

SHARE研究

3个月DAPT后P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗疗效不劣于DAPT

ESC 2023突破性临床科学专场还公布了一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、非劣效性研究（SHARE研究）结果。该研究针对置入生物可降解聚合物涂层依维莫司洗脱支架的急性或慢性冠脉综合征患者，比较了术后接受3个月DAPT后单用P2Y₁₂受体抑制剂与常规12个月DAPT的疗效与安全性。

研究共入组1452例患者，主要终点为1年主要不良心脑血管事件（MACCE）和BARC 3型或5型出血事件的复合终点。P2Y₁₂受体抑制剂单药组患者在接受3个月DAPT后转换为氯吡格雷或替格瑞洛单药抗血小板治疗9个月，DAPT组患者接受持续DAPT12个月。

意向性分析和符合方案分析显示，3个月DAPT组NACE发生率均不劣于12个月DAPT组。两组的MACCE、死亡、心肌梗死、支架内血栓、卒中、再次血运重建、BARC 3型或5型出血发生率均无明显差异。亚组分析显示，女性、无高血压的患者在3个月DAPT组的主要研究终点事件发生率较12个月DAPT组降低。因此，相比于传统的1年DAPT，3个月DAPT后P2Y₁₂受体抑制剂单药的抗栓方案不会增加血栓事件风险。

三、临床双高风险ACS人群抗血小板治疗中国方案

在临床实践中，ACS患者同时面临高出血和高缺血风险的情况相当常见。然而，为这类患者选择最佳的抗血小板策略仍是一大挑战。韩雅玲院士团队主持开展的多中心、随机、双盲安慰剂对照研究（OPT-BIRISK研究）是为了验证“对于同时具有高出血和缺血风险特征且已接受DAPT 9~12个月的ACS患者，继续氯吡格雷单药治疗优于继续氯吡格雷加阿司匹林DAPT”这一假设。韩院士受邀在ESC 2023的Hotline专场上公布了OPT-BIRISK研究主要结果。

研究纳入101家中心共7758例患者，随机接受氯吡格雷+安慰剂治疗9个月或氯吡格雷+阿司匹林DAPT9个月，主要研究终点为随机治疗9个月时BARC2、3型或5型出血发生率，关键次要研究终点为随机治疗9个月时的MACCE发生率。

研究人员发现，相比于氯吡格雷+阿司匹林DAPT组，氯吡格雷单药组临床相关出血事件相对风险显著降低了25%（2.5%对3.3%，HR：0.75，95%CI：0.57~0.97，P=0.03），且MACCE相对风险显著降低26%（2.6%对3.5%，HR：0.74，95%CI：0.57~0.96，P=0.02）。该研究结果为临床双高风险ACS人群的最佳抗血小板治疗策略提供了新的参考，该研究论文已被《美国医学会杂志·心脏病学》（JAMA Cardiol）接收。

四、《2023ESC急性冠脉综合征管理指南》对抗栓治疗策略的更新

关于STEMI患者的抗凝治疗

《2023ESC急性冠脉综合征管理指南》（以下简称《新版指南》）对于STEMI患者的抗凝治疗建议，采用的临床证据来自韩雅玲院士牵头的STEMI患者直接PCI后比伐芦定与肝素的疗效对比研究[BRIGHT-4研究，2022年发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志]。该研究结果表明，在直接PCI围术期，采用比伐芦定高剂量延长注射的策略与传统的肝素治疗相比，可显著减少30 d全因死亡或BARC 3型或5型大出血的风险。与美国2021年PCI指南对比伐芦定推荐等级（Ⅱb，A）相比，《新版指南》维持了2017年欧洲STEMI指南对直接PCI围术期应用比伐芦定的推荐等级（Ⅱa，A）。

关于PCI前使用P2Y₁₂受体抑制剂预治疗

PCI前使用P2Y₁₂受体抑制剂预治疗是中外指南争论的焦点之一。基于ISAR REACT 5等研究的结果，2020年的ESC指南不推荐非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者在PCI前接受P2Y₁₂受体抑制剂预治疗（Ⅲ类推荐）。由于新近发表的ATLANTIC研究及来自北欧的大样本真实世界临床研究均表明，STEMI患者接受P2Y₁₂受体抑制剂预治疗并无临床获益。因此，在《新版指南》中将STEMI患者直接PCI前的P2Y₁₂受体抑制剂预治疗的推荐等级由2017年指南中的（Ⅰ，A）类降至（Ⅱb，B）类。

关于ACS患者P2Y₁₂受体抑制剂的选择

《新版指南》仍推荐强效P2Y₁₂受体抑制剂（替格瑞洛、普拉格雷）优于氯吡格雷。基于POPULAR AGE及SWEDEHEART真实世界研究的结果，老年患者应用替格瑞洛的出血风险显著高于氯吡格雷。《新版指南》新增1条推荐：老年ACS患者，尤其伴HBR者，可考虑选择氯吡格雷（Ⅱb，B）。

关于ACS患者的DAPT疗程

《新版指南》推荐ACS患者的DAPT疗程仍为12个月。但近年来大量随机对照研究（RCT）结果表明，缩短DAPT疗程至1~3个月继以P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗的策略与标准DAPT相比，可在不增加缺血事件风险的基础上显著降低出血风险。此外，LEADERS-FREE、MASTER-DAPT等研究表明，HBR患者接受1个月的DAPT后降阶至阿司匹林或P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗与6个月DAPT相比，可显著降低出血风险，临床净获益更高。基于上述新证据，《新版指南》新增相关推荐如下：3~6个月DAPT后无事件且无高缺血风险的患者，应考虑采用单一抗血小板治疗（优先考虑P2Y₁₂受体抑制剂）（Ⅱa，A）；HBR患者可考虑在1个月DAPT后接受阿司匹林或P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗（Ⅱb，B）。同时，《新版指南》也强调任何缩短DAPT疗程的策略均应在完成相应阶段的DAPT后，综合考虑缺血和出血风险及是否发生事件等因素再进行决策。

关于ACS患者发病30 d内P2Y₁₂受体抑制剂的降阶治疗

《新版指南》不推荐在ACS发病最初30 d内进行P2Y₁₂受体抑制剂的降阶治疗（即由强效P2Y₁₂受体抑制剂转换至氯吡格雷）（Ⅲ，B）。TOPIC、TALOS AMI等P2Y₁₂受体抑制剂降阶治疗相关研究入组对象均为PCI后30 d无不良事件的患者，因此在血栓风险最高的30 d内进行P2Y₁₂受体抑制剂降阶并无证据支持。尽管有小样本探索性研究表明，ACS患者PCI后即开始P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗的药效学结果并不劣于DAPT，但2023ESC年会公布的来自日本的多中心STOPDAPT-3研究表明，对于ACS或HBR患者PCI后无阿司匹林策略（单用普拉格雷单药3.75 mg/d）与常规DAPT方案相比，不仅未减少30 d大出血风险，反而显著增高亚急性支架血栓和计划外血运重建的风险。上述研究提示ACS患者PCI后30 d内停用阿司匹林并不安全。

关于ACS患者长期抗血小板治疗

对于ACS患者12个月后的长期抗血小板治疗策略，《2023ESC急性冠脉综合征管理指南》首次推荐可以考虑采用P2Y₁₂受体抑制剂单药替代阿司匹林（Ⅱb，A），其证据主要来自近年发表的HOST EXAM研究及对比P2Y₁₂受体抑制剂与阿司匹林用于动脉粥样硬化心血管病二级预防的荟萃分析。

关于需要长期口服抗凝药物的抗血小板治疗

对于需要长期接受口服抗凝药（OAC）治疗的患者，抗血小板治疗的策略在《新版指南》中总体无变化，仅新增1条推荐：考虑在6个月后停用抗血小板药物，保持OAC治疗（Ⅱb，B）。其主要证据来源于MASTER-DAPT研究，但在OAC基础上保持单一抗血小板药物至12个月仍是 （Ⅰ，A）类推荐。这两条推荐等级不同的推荐意见共存为临床决策提供了更多选择，但权衡出血和缺血风险仍是决策的基础。

总结

总之，2023年国内外冠心病抗栓治疗领域进展很快，在PCI后抗血小板降阶策略、高缺血及高出血冠心病患者（双高危患者）抗血小板方案，以及冠心病抗栓治疗相关指南的更新等方面均取得了重大进展。但是，我们也应清醒地认识到，该领域目前还存在许多问题亟待解决。我们呼吁加强多学科密切合作，开展基于中国人群的多中心随机对照临床研究，获得新药物、新策略的循证证据。随着冠心病优化抗血栓策略研究的深入，未来的研究须指出如何对患者进行最佳分层，并为其制定高度个性化的治疗方案，进而全面提升冠心病防治的整体水平，进一步造福广大冠心病患者。