Lancet Diabetes Endocrinol：估计维生素D与冠心病、中风和全因死亡率的剂量-反应关系

维生素D是从阳光、饮食摄入和补充剂中获得的基本营养素。观察性流行病学研究一致发现，低浓度的循环25-羟基维生素D（25[OH]D）是一种代谢物，一种用作维生素D状态的临床指标，与心血管疾病和全因死亡以及其他慢性疾病的风险增加有关。

然而，几项维生素D补充的大型随机试验报告了无效结果，对观察证据产生了怀疑。然而，由于试验通常会招募参与者，无论基线25（OH）D浓度如何，他们在低25（OH）D浓度的亚组中测试补充效果的能力有限。

评估补充维生素D的潜在因果效应的有效方法是孟德尔随机化。孟德尔随机化使用与特定暴露相关的遗传变异来比较具有不同平均暴露水平的基因定义的人群亚群。受孕时等位基因的独立分离意味着这些基因定义的亚群不应在混杂变量方面存在系统差异，从而创建一个类似于随机试验的自然实验。

因此，与传统的观察分析相比，孟德尔随机化分析可以为风险因素和疾病结果之间的因果关系提供更可靠的见解。之前的孟德尔随机分析报告了遗传预测的25（OH）D浓度与冠心病和缺血性中风的零关联。在遗传预测的25（OH）D和全因死亡率之间观察到反向关联。已经观察到几个进一步的结果的零结果，包括其他心血管疾病和癌症。

之前的大多数孟德尔随机化分析假设了基因预测的25（OH）D和心血管疾病之间的线性剂量-反应关系。然而，一些观察分析报告了非线性关联，表明假设线性的方法可能无法准确描述剂量-反应关系。已经进行了一些非线性孟德尔随机化分析。然而，如果对暴露的遗传影响在人群中有所不同，这种分析可能会有严重的偏见。本报告是之前受这种偏见影响并被撤回的出版物的替代版本。

2023年12月1日发表在Lancet Diabetes Endocrinol的研究，进行了迄今为止最大的观察分析，以描述33项前瞻性研究的单个数据参与者元分析中25（OH）D浓度和心血管疾病结果之间的关联形状。然后，研究人员使用双重排名方法进行了分层的孟德尔随机分析，该方法对暴露的遗传影响变化很强，以评估25（OH）D浓度对主要心血管疾病风险的潜在因果影响的证据，包括冠心病和中风、全因死亡率以及平均25（OH）D浓度不同人群亚群的特定原因死亡率。

观察分析使用33项前瞻性研究的数据进行，这些研究包括500962名基线时没有冠心病或中风史的人。在四项基于人群的队列研究中进行了孟德尔随机化分析，该研究包括386406名欧洲血统的中年人，包括33546名患冠心病的人，18166名中风的人和27885人死亡。主要结果是冠心病，定义为致命的缺血性心脏病（国际疾病分类第10修订代码I20-I25）或非致命性心肌梗死（I21-I23）；中风，定义为任何脑血管疾病（I60-I69）；以及全因死亡率。

研究结果显示，冠心病、中风和全因死亡率结果与25（OH）D浓度在低25（OH）D浓度下的成反比。在全人群的遗传分析中，基因预测的25（OH）D与冠心病（每10 nmol/L的奇数比[OR]更高基因预测的25（OH）D浓度0·98，95%CI 0·95–1·01）、中风（1·01，[0·97–1·05]）或全因死亡率（0·99，0·95–1·02）没有关联。在特定原因死亡率结果的遗传分析和所有观察到的25（OH）D浓度水平的所有结果的分层遗传分析中也观察到了零发现。

从剩余和双重排名方法对英国生物库的主要结果进行分层孟德尔随机估计

综上所述，虽然观察分析发现25（OH）D与心血管和死亡率结果之间存在阈值关联，但这在遗传分析中没有得到证实。这表明25（OH）D对心血管和死亡率结果没有因果影响，即使在低25（OH）D浓度下也是如此。

原文出处

Sofianopoulou, E., Kaptoge, S. K., Afzal, S., Jiang, T., Gill, D., Gundersen, T. E., ... & Burgess, S. (2021). Estimating dose-response relationships for vitamin D with coronary heart disease, stroke, and all-cause mortality: observational and Mendelian randomisation analyses. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 9(12), 837-846.