Nat Immun：Notch途径可能成为类风湿性关节炎的新靶点

近日，来自美国威尔康奈尔医学院的研究者研究发现了一种和类风湿性关节炎（RA）相关的信号通路，另外研究者指出，用于治疗癌症的某些药物可以治疗类风湿性关节炎，RA是一种系统性的自身免疫疾病，可以给病人带来严重的影响，在美国超过100万成年人遭受RA的影响。研究者Hu Xiaoyu表示，我们发现了一种新的机制-Notch途径，该途径或许对风湿性关节炎的治疗有帮助，相关研究成果刊登在了近日的国际杂志Nature Immunology上。

在之前的研究中，研究者发现了一种胞外信号途径Notch途径，该途径和癌症直接相关。去年，一些科学家进行了一项全基因组关联性研究，发现了一些和风湿性关节炎发展相关的基因，他们同时发现了Notch途径中关键基因的功能缺失会使得病人有患RA的风险，但是没有人知道该途径和RA的具体机理。

研究者表示，我们对此很感兴趣，目前没有人知道Notch途径为什么对RA很重要，研究者指出Notch途径可能会引起RA免疫系统的功能失效。此后研究者设计实验来验证是否Notch途径对巨噬细胞有影响，巨噬细胞是一种可以吞噬致病菌而且可以引起免疫炎症的白细胞，功能障碍的巨噬细胞具有普遍的促炎性和破坏能力，可以引起急慢性的风湿性关节炎，在RA病人中，炎性的巨噬细胞可以供给关节，而且这些巨噬细胞可以在关节处释放炎性介质。

在实验中，研究者发现，在巨噬细胞中缺失Notch途径的小鼠不能够产生特定类型的巨噬细胞，因此表现出低的炎性表型。Notch对于炎性巨噬细胞的发育和功能必不可少，在小鼠中此途径的缺失会导致小鼠不能得到分化的炎性巨噬细胞。简而言之，就是说Notch对于炎性巨噬细胞的分化和功能很重要，这些炎性巨噬细胞对于人类的风湿性关节炎的发病机制也至关重要。

通过一系列的实验，研究者得到了Notch途径如何通过影响一系列的级联分子来最终导致炎性巨噬细胞的产生。另一组实验中，研究者用Notch途径的抑制剂GSI-34进行实验，表明该药物可以抑制巨噬细胞的功能。

研究者关于Notch如何引发RA致病第一次给出了解释，这也是第一次，研究者发现使用抵御癌症的抑制剂可以潜在的用于治疗风湿性关节炎，目前已经有一些公司在研发Notch途径的抑制剂，而且有些已经进入到了III期试验。研究者表示，在此项研究之前，Notch途径我们发现只是在癌症中被发现，然而我们这项研究也揭示了Notch途径和RA也有极大关系。

doi:​10.1038/ni.2304
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Notch–RBP-J signaling regulates the transcription factor IRF8 to promote inflammatory macrophage polarization

Haixia Xu,1, 2, 9 Jimmy Zhu,1, 9 Sinead Smith,1, 9 Julia Foldi,3 Baohong Zhao,1 Allen Y Chung,1 Hasina Outtz,4 Jan Kitajewski,4 Chao Shi,3, 5 Silvio Weber,6 Paul Saftig,6 Yueming Li,5 Keiko Ozato,7 Carl P Blobel,1 Lionel B Ivashkiv1, 3 & Xiaoyu Hu1, 8

Emerging concepts suggest that the functional phenotype of macrophages is regulated by transcription factors that define alternative activation states. We found that RBP-J, the main nuclear transducer of signaling via Notch receptors, augmented Toll-like receptor 4 (TLR4)-induced expression of key mediators of classically activated M1 macrophages and thus of innate immune responses to Listeria monocytogenes. Notch–RBP-J signaling controlled expression of the transcription factor IRF8 that induced downstream M1 macrophage–associated genes. RBP-J promoted the synthesis of IRF8 protein by selectively augmenting kinase IRAK2–dependent signaling via TLR4 to the kinase MNK1 and downstream translation-initiation control through eIF4E. Our results define a signaling network in which signaling via Notch–RBP-J and TLRs is integrated at the level of synthesis of IRF8 protein and identify a mechanism by which heterologous signaling pathways can regulate the TLR-induced inflammatory polarization of macrophages.