Blood：TRRAP对突变型和野生型p53在淋巴瘤中的积累发挥重要的调节作用
2018-04-14 MedSci MedSci原创
肿瘤会积累高水平的p53突变（mutp53），促进mutp53获得性功能（gain of function，GOF）。目前，对于这种过度积累的潜在机制尚不清楚。现Alexander Jethwa等人为探究mutp53蛋白积累的调节机制，对Burkitt淋巴瘤（BL）的细胞系模型进行大规模的RNA干扰（RNAi）筛查。研究人员发现，TRRAP，多种组蛋白乙酰化转移酶（HAT）复合物的组成成分，对mu
肿瘤会积累高水平的p53突变（mutp53），促进mutp53获得性功能（gain of function，GOF）。目前，对于这种过度积累的潜在机制尚不清楚。
研究人员发现，TRRAP，多种组蛋白乙酰化转移酶（HAT）复合物的组成成分，对mutp53和野生型p53（wtp53）的水平都发挥重要的正性调控作用。沉默TRRAP可减少淋巴瘤和结肠癌模型中p53的积累，而过表达TRRAP可增加mutp53的水平，提示TRRAP在实体肿瘤和p53突变中都发挥一定作用。
通过CRISPR-Case9筛查，研究人员发现在HEAT的N末端，有一个包含109个氨基酸的区域，与TRRAP的对mutp53稳定和细胞增殖至关重要的区域重复。对mutp53的相互作用进行质谱分析提示，沉默TRRAP可通过MDM2蛋白酶体轴导致mutp53降解。
以上结果表明TRRAP可对抗正常p53的降解机制，对维持mutp53水平至关重要。
为筛选可类似沉默TRRAP一样减少p53积累的药物，研究人员进行小分子药物筛选，发现组蛋白去乙酰化酶（HDACs），特别是HDACs1/2/3，可相对的降低p53的水平。
总而言之，本研究证实TRRAP在p53水平调控过程中发挥核心作用，并将乙酰化修饰复合物与p53蛋白的稳定性联系起来。此外，本研究或许还为淋巴瘤和其他癌症靶向mutp53治疗提供了新的思路。
原始出处：
Alexander Jethwa，et al. TRRAP is essential for regulating the accumulation of mutant and wild-type p53 in lymphoma. Blood 2018 ：blood-2017-09-806679； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-09-806679
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