Biological Psychiatry:焦虑障碍及其症状的全脑孟德尔随机化研究
2023-12-20 xinogjy MedSci原创
发现了 41 个与 ANX 有遗传相关性的脑 IDPs,有 6 个显示出对 ANX 的遗传推断因果效应。发现了可在大型队列中推广的基因推断效应,有助于了解大脑结构和功能的变化如何导致焦虑症。
焦虑症 (ANX) 是一种精神疾病,其特征是过度和持续的恐惧、恐慌和焦虑情绪 。ANX 是一种公共卫生负担,因为它与残疾、生活质量差、日常功能受损以及与负面身心健康结果的合并症有关。
为了深入了解大脑结构和功能对焦虑症(ANX)的作用,本文利用英国生物库(UKB;N=380,379)、芬兰基因计划(FinnGen Program;N=290,361)和百万退伍军人计划(Million Veteran Program;MVP;N=175,163)中与 3,935 种脑成像衍生表型(IDP)相关的 ANX 全基因组关联研究信息,开展了一项基因信息调查。
利用连锁不平衡得分回归法对 ANX 与脑 IDP 之间的遗传相关性进行分析。使用LDSC计算 ANX 和脑成像表型的遗传力 (h2) 和遗传相关性 (rg)。1000 基因组计划第 3 阶段 提供的欧洲人群被用作 LD 参考面板。
为了研究ANX与脑的关联,采用多种方法和敏感性分析进行了双样本孟德尔随机化(MR)。一般情况下,逆方差加权(IVW)方法因其高统计功效而成为主要方法,但本文将IVW估计值与其他MR方法获得的IVW估计值进行了比较,以评估可能偏差的影响。因为这篇研究使用了宽松的纳入阈值(暴露GWAS p<10-5)为了定义遗传工具变量,应用了MR-RAPS(稳健调整轮廓评分),该评分旨在使用弱工具变量来估计稳健关联。
随后进行了多变量随机分析(MVMR),以区分直接效应和间接效应。最后,使用广义线性模型探讨了大脑 IDPs 与 ANX 症状之间的关联。
Figure 1. Genetic correlation between ANX and brain IDP surviving false discovery rate multiple testing correction in the cross-cohort meta-analysis (FDR q<0.05).
经过错误发现率校正(FDR q<0.05)后,本文发现了 41 个与 ANX 有遗传相关性的脑 IDPs,这些 IDPs 在所调查的数据集(即 UKB、FinnGen 和 MVP)中没有异质性。在这些 IDPs 中,有 6 个显示出对 ANX 的遗传推断因果效应。
Figure 2. Genetically inferred effect of brain IDPs on ANX.
在随后的MVMR分析中,右侧扣带回中后部(rpMCG;β=-0.09,P= 8.01✕10-4)面积缩小和右侧颞前上回(raSTG;β=-0.09,P=1.55✕10-3)灰质体积缩小对焦虑症有直接影响。在焦虑症症状层面的分析中,rpMCG 与 "焦虑最严重时肌肉紧张酸痛 "呈负相关(β=-0.13,P=8.26✕10-6)。
Figure 3. Genetically inferred direct effect of brain IDPs on ANX identified by the multivariable Mendelian randomization analysis (MVMR).
总的来说,本研究利用大规模全基因组数据,通过多种MRI模式评估了ANX与大脑结构和功能之间的多效性和可能的因果关系。发现了可在大型队列中推广的基因推断效应,有助于了解大脑结构和功能的变化如何导致焦虑症。
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作者:xinogjy
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