ASCO 2021：天境生物公布其CD73抗体的1期临床研究成果，初步显示疗效信号

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为迄今为止规模最大、最具权威性、学术水平最高的临床肿瘤学会议之一，备受生物医药领域瞩目。随着ASCO年会的临近，一些重磅临床研究成果正被陆续公布。

近日，专注研发创新生物药的中国生物药企业——天境生物宣布，其自主研发的CD73抗体uliledlimab与阿替利珠单抗 （泰圣奇^®）联合治疗晚期癌症患者的美国1期临床研究数据已成功入选美国临床肿瘤学会（ASCO）2021年年会壁报和年度Top 12研究摘要，ASCO学术委员会还将在Developmental Therapeutics - Immunotherapy专场对该研究数据进行点评。

对于入选ASCO年会TOP12研究摘要一事，5月18日，天境生物创始人及董事长臧敬五博士在接受线上访谈时表示：“TJD5入选ASCO年会TOP12研究摘要是对我们的工作一个很重要的认可。CD73在今天的肿瘤免疫领域是非常重要的一个靶点，非常期待听到学术委员会专家对这项临床数据的解读和点评。”

创新作用机制，在研发赛道中领跑

近年来，随着越来越多的生物医药企业入局PD-(L)1研发赛道，以PD-(L)1单抗为代表的第一代免疫检查点抑制剂已逐渐成为免疫肿瘤治疗的基石。而探索能和PD-(L)1单抗产生高效协同效应的新一代靶点，正逐渐成为创新生物药企业的新的研发方向。现有资料显示，CD73抗体有潜力与PD-1/PD-L1单抗、放化疗等联合使用，从而提升PD-(L)1单抗对肿瘤患者的疗效，该特性使得CD73抗体成为多家生物药企业争相开发的靶点。

据悉，目前有多家公司正在积极推进CD73抗体与PD-1/PD-L1单抗在多个实体瘤领域的联合治疗研究，对此，臧博士补充道：“在肿瘤治疗里面，有一小部分病人对PD-(L)1单抗治疗有应答，但PD-(L)1单抗对60%以上的病人来说，疗效不明显，这是目前PD-(L)1在肿瘤治疗中的一大难题。 CD73抗体和PD-(L)1单抗的联用将改变肿瘤微环境，使肿瘤内部的免疫细胞对PD-(L)1单抗起反应，从而将‘冷肿瘤’转变成‘热肿瘤’，与PD-(L)1抗体的联用将提升肿瘤患者对PD-(L)1单抗治疗的应答率。”

目前，在研的CD73抗体通常有两种作用机制，一种为inter-dimer binding（“跨”二聚体结合）机制，另一种是intra-dimer binding（内二聚体结合）。Inter-dimer binding（“跨”二聚体结合）即一个抗体抓住两个CD73分子来起到抑制CD73的作用，这也是目前大多数CD73抗体在研公司通用的作用机理。然而，该作用机理可能天然带来“钩状效应”， 会打乱CD73抗体药物剂量和疗效之间的关系，当CD73抗体给药剂量低时，产生的疗效低；中剂量时产生中等疗效；但高剂量给药时，反而会出现低疗效，药代动力学数据呈现非线性关系。该难题使医生和研究人员很难探索出合适的安全有效剂量区间。

而天境生物自主研发的CD73抗体uliledlimab，与其他在研CD73抗体大多结合氮端不同，是临床阶段首款结合CD73碳端结构域表位的抗体，以“内二聚体（Intra-dimer）”的结合模式完全抑制CD73的活性，这一差异化优势有望解决其它CD73抗体中常见的量效背离的“钩状效应”难题以提高成药性。

1期临床试验安全性如预期，且观察到疗效信号

天境生物即将在2021 ASCO年会公布的美国1期剂量爬坡试验数据，显示了其CD73抗体uliledlimab与阿替利珠单抗的联合疗法的优异的安全性和耐受性——在安全性层面，试验中无剂量限制性毒性（DLT）事件发生，治疗相关的不良事件均为轻度的1或2级；在耐受性层面，剂量爬坡至中/高剂量水平（≥10mg/kg ）时，uliledlimab的药代动力学（PK）特征呈线性，外周血可溶性或细胞表面的CD73均达到了完全受体占位，未观察到“钩状效应”。

除了成功验证了uliledlimab的安全性和耐受性外，天境生物还在临床试验中观察到了初步疗效信号。13例接受了≥10mg/kg uliledlimab剂量治疗的患者，实现了23%的客观缓解率和46%的疾病控制率。

根据此次天境生物公布的研究数据，该联合疗法在初次接受PD-(L)1抗体治疗对其无/低应答的晚期实体瘤患者中均显示出临床活性，达到疾病控制的患者包括卵巢透明细胞癌、非小细胞肺癌以及部分其它肿瘤患者。值得一提的是，其中一例完全缓解患者为卵巢癌病人，而PD-(L)1单抗在卵巢癌中响应普遍较差、并且尚无适应证获批，因此这例完全缓解的病人对uliledlimab在跟PD-(L)1单抗联用时所起到的增效作用也有一定启示。

除此例患者外，研究中所有治疗应答者的CD73和PD-L1共表达水平更高，为uliledlimab抗体的进一步研究提供了有力佐证。臧博士在接受生物谷采访时表示：“在有限的1期临床里面看到这样的疗效信号，是非常鼓舞人心的，这也给了天境生物很大的信心，我们会在中美两地同步推进临床试验，对uliledlimab的疗效做进一步的评估。”

目前，天境生物正在中国开展一项uliledlimab单药及与特瑞普利单抗（拓益^®）联用，治疗对现有治疗方式无应答或不耐受的晚期或转移性癌症（包括非小细胞肺癌）患者的临床研究。对此，臧博士认为：“我们在不断探索uliledlimab联合PD-(L)1单抗能治疗哪些肿瘤，希望通过严谨的实验设计，在最短的时间内验证该疗法治疗不同癌种的可能性，早日惠及更多肿瘤患者。”

同时值得一提的是，市场上对CD73这个靶点的热度正在不断提升。今年1月中，美国biotech公司Arcus Biosciences在ASCO GI卫星会议上公布了其口服小分子CD73抑制剂的一期临床数据，2月1日，吉列德（Gilead）随即按照每股39美元的溢价把在这家公司的持股比例从13%增加到了19.5%，成为单一最大股东。本周二（5月18日），香港上市的德琪医药宣布以2.55亿美元的总对价（包括首付款及基于开发、注册和销售进展的里程碑付款）以及销售收入中十几个百分点之内的分级特许权使用费，获得了美国Calithera Biosciences公司授权，就后者仍处于临床前阶段的一款CD73小分子抑制剂CB-708，在全球范围内进行临床开发和商业化。相信随着本次天境uliledlimab的亮丽数据在ASCO上的展示，会有更多全球大药企和医药投资人把目光投向这个颇具潜力的靶点。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为生物医药界的学术盛宴，每年都会收到成千上万关于临床研究数据的投稿，在大会专家委员会的多轮筛选后被评为年度Top 12研究摘要，证明了天境生物的研发实力和前瞻性，也是中国创新生物药企业向全球生物医药业界交出的一张满意答卷。