盘点：前列腺相关疾病进展

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Sci Rep：利用机器学习和放射组学对前列腺癌的客观风险分层研究 

多参数核磁共振成像（mpMRI）在前列腺癌（PCa）的临床评估中变得越来越重要，但是由于存在相对主观的特性，由其解释的内容普遍存在不统一的地方。放射组学和分层方法展现出了具有改善基于mpMRI的PCa评估准确性和客观性的能力。然而，这些研究由于分层方法数量的限制而受限，要么只运用AUC评分来评估，要么所有可能的放射组学和分层方法组合的不充分利用。

最近，有研究人员呈现了一个系统的和有效的评估框架，包括了分层方法、交叉鉴定和统计学分析。上述方法基于来源于一个大群体的mpMRI的放射组学特性，主要用来对PCa风险分层进行最好的鉴定。研究人员指出，他们开发的鉴定方法在一个独立的验证集中表现良好，包括了在某些方面的表现要优于PI-RADS，展现了利用放射组学和分层方法来对mpMRI成像进行客观评价在PCa风险评估中的应用价值。

【2】Oncogene：前列腺癌能够促进骨转移进展恶性循环 

骨组织是前列腺癌（PCa）转移最常见的位点；然而，骨组织中最常见的细胞-骨细胞（OCy）在癌症生物学中的作用仍旧所知甚少。

最近，有研究人员探索了PCa细胞与OCys细胞之间的交互关系，并确定了OCys是否促进了PCa的进展。研究发现，PCa细胞能够诱导OCys来促进PCa的增殖、迁移和侵入。趋化因子筛选表明了PCa细胞能够诱导OCys来产生生长衍生因子15（GDF15）。GDF15在OCys中的敲除阐释了PCa细胞可以促使OCys细胞通过GDF15具有促进PCa进展、迁移和侵入的能力。与上述发现一致的是，GDF15受体GFRAL在多个PCa细胞系中表达。PCa细胞接触GDF15敲除或者不翘楚OCys后的转录因子筛选试验阐释了OCys中的GDF15能够促进PCa细胞中早期生长响应因子1（EGR1）的表达。PCa细胞中EGR1表达的缺失阐释了EGR1对OCy诱导GDF15调控的体外PCa细胞的增殖、迁移和入侵时需要的。皮下共注射PCa细胞和OCys阐释了OCys同样在体内能够促进肿瘤的生长，并且随着GDF15的敲除上述作用减弱。另外，胫骨中GDF15的敲除减弱了PCa癌细胞在胫骨中的生长，具体表现为肿瘤细胞增殖减少和EGR1表达减少。

最后，研究人员指出，他们的结果阐释了PCa细胞训练OCys来促进PCa骨转移进展的新机制。他们同样表明了以GDF15和EGR1信号途径为靶标具有减弱PCa骨转移的潜力。

【3】Sci Rep：环境毒物能够诱导前列腺病理的表观遗传继代遗传 

前列腺疾病包括了前列腺癌，是第二大最为常见的男性肿瘤，并且良性前列腺增生（BPH）影响着大约50%的男性。前列腺疾病的发生率在增加，并且增加的一些原因中可能包括了祖先对环境毒物的接触以及表观遗传的继代遗传机制。

最近，有研究人员确定了怀孕的雌性老鼠接触乙烯菌核利对前列腺疾病表观继代遗传的影响，并鉴定了相关的分子表观遗传机制。研究发现，接触乙烯菌核利的F3雄性小鼠在12个月大时，前列腺组织病理和异常与对照家系相比显著增加。研究人员采集了病理现象出现前20天大小鼠的腹侧前列腺上皮和基质细胞，并提取DNA和RNA进行分析。结果表明，在上述2中细胞类型中，基因的表达、非编码RNA表达和DNA甲基化均具有继代变化。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了祖先小鼠在怀孕关键期对乙烯菌核利的接触能够造成前列腺基质和上皮细胞变化的表观继代遗传，且表观遗传组和转录组的变化能够导致前列腺疾病易感性，这也许是最近这些年前列腺病理发生率增加的一个可能原因。

【4】Prostate Cancer P D：MEK-ERK信号是转移去势抵抗性前列腺癌的治疗靶标 

转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）目前难以治愈，以雄激素受体信号为靶标的药物治疗后的恶化也难以避免。因此，除了激素治疗手段外，开发更多有效的治疗方法非常迫切。最近，有研究人员鉴定了已经存在药物和改善过的药物对mCRPC中激活的激酶作为治疗靶标的可能性，目的在于鉴定候选药物从而实现快速将其进入mCRPC概念验证第二阶段试验。

研究包括了101名患有mCRPC的患者。研究人员将这101名mCRPC患者的转录组数据与局部前列腺癌患者进行了比较并发现ERK1异常活跃，并且全基因组测序阐释了该群体32%的患者的MAPK途径成员高频扩增。之后，研究人员确定了磷酸化的ERK1/2水平在去势抵抗性前列腺癌中要比未治疗的原发性前列腺癌高。研究人员同样观察到了原发肿瘤中可检测到的磷酸化ERK1/2水平与根治性前列腺切除后的生化失败相关，并且与临床病理特性无关。另外，ERK1是MEK1/2的直接下游靶标，可以与一种批准的黑色素瘤药物-曲美替尼配对。曲美替尼能够在多次mCRPC初次治疗失败的患者中产生深远的生化和临床响应。

最后，研究人员指出，以MEK/ERK途径为药物靶标也许在去势抵抗性前列腺癌患者中是一种可行的策略，并且阶段二实验也正在测试上述假设。

【5】Oncogene：MicroRNA-1205与去势难治性前列腺癌风险有关 

染色体8q24.21位点包含了原癌基因c-MYC、长非编码RNA PVT1和microRNAs（miRs），是人类前列腺癌中最常见的扩增区域。遗传变异与该位点的c-MYC和长非编码RNA PVT1长期互作能够导致前列腺癌的遗传风险。在该位点包含6个miRs（miR-1204， -1205， -1206， -1207-3p， -1207-5p和-1208），但是它们的功能仍旧未知。

最近，有研究人员利用实时定量PCR对前列腺癌细胞系和原发性肿瘤中的miRs-1204-1208的拷贝数和表达水平进行了调查。数据表明miR-1205的拷贝数和表达水平在去势难治性前列腺癌细胞系和原发性肿瘤中均增加。在势难治性前列腺癌样本中，miR-1205位点的拷贝数与miR-1205的表达有关。更多的是，miR-1205的一个抑制子分析和CRISPR/Cas9敲除试验阐释了在人类前列腺细胞中，miR-1205能够促进细胞增殖和细胞周期进展以及抑制过氧化氢诱导的细胞凋亡。在这些细胞中，miR-1205能够下调Egl-9家族缺氧诱导因子3（EGLN3）的表达，并靶向其3'非翻译区来下调其转录活性。

最后，研究人员指出，通过靶向EGLN3，miR-1205具有致瘤的作用，并且可能导致前列腺癌的遗传风险。

【6】Sci Rep：p300/CBP相关的因子能够促进δ-连环蛋白的自噬降解和减少前列腺癌的致瘤性 

δ-连环蛋白与β-连环蛋白具有共同的结合分子。因为乙酰化和去乙酰化能够调控β-连环蛋白的稳定性，最近，研究人员探寻了组蛋白乙酰转移酶（HATs）或者组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在影响δ-连环蛋白乙酰化状态和蛋白水平方面的情况。

研究人员发现，p300/CBP相关的因子（PCAF）能够直接结合乙酰化δ-连环蛋白，然而一些I类和II类HDACs能够恢复上述影响。与β-连环蛋白不同，δ-连环蛋白能够通过PCAF调控的乙酰化下调，并通过HDAC调控的去乙酰化上调。HDAC抑制剂曲古菌素A能够减弱HDAC1调控的δ-连环蛋白的上调，而HAT或者自噬抑制剂而不是蛋白酶体抑制剂能够阻止PCAF调控的δ-连环蛋白的下调。这些结果表明了PCAF调控的δ-连环蛋白乙酰化能够促进其以Atg5/LC3依赖的方式自噬降解。缺失和点突变鉴定了一些δ-连环蛋白结构域中的赖氨酸残基参与了PCAF调控的δ-连环蛋白下调。PCAF在前列腺癌细胞中的过表达能够显著的减少δ-连环蛋白的水平和抑制细胞生长和运动。PCAF调控的δ-连环蛋白下调能够抑制E-钙粘蛋白加工和减少β-连环蛋白在细胞核内的分布，从而导致抑制β-连环蛋白/LEF-1调控的下游因子的表达。

最后，研究人员指出，这些数据阐释了PCAF能够通过促进δ-连环蛋白的细胞自噬降解下调δ-连环蛋白，并且能够抑制-连环蛋白调控的致瘤信号。

【7】Prostate Cancer P D：MRI-US融合前列腺活检学习曲线鉴定分析 

MRI-US融合前列腺活检在诊断前列腺癌中已经成为一种常见的步骤。考虑到融合活检的学习曲线，仍旧缺乏相关信息。最近，有研究人员研究了在该步骤中能够准确和有效进行时需要的经验量。

研究人员前瞻性的搜集了MRI-US融合活检的患者数据，这些融合活检在2014年4月到2017年8月之间进行。研究人员利用2个参数来定义学习曲线，即效率和准确度。之后，他们利用图形和数学的方法来确定学习曲线。研究人员为完成了779份融合活检分析（523次经直肠，256次经会阴）。患者的平均年龄为66岁（IQR61-70），平均PSA6.95ng/ml（IQR4.2-10.6）。前列腺癌的诊断数量为385（49%）。过程测量的手术时间从第一次经直肠融合活检的45分钟到第109次的15分钟，之后保持稳定（p<0.0001）。在经会阴手术中，时间从第一次的55分钟到第124次的18分钟（p<0.001）。PI-RADS 3病灶的经直肠融合活检检出率结果在104次活检之后从35%增加到了50%。 而在经会阴融合活检中，经历119个案例后检出率从40%增加到了55%。

最后，研究人员指出，他们探究了融合活检的学习曲线，并阐释了经直肠融合活检和经会阴融合活检的精通分别需要经历的案例数量为110和125。