NEJM:首次!现货过继性T细胞疗法在临床试验中成功挽救罕见致死性脑感染的癌症患者

2018-10-15 板栗 医麦客

近日,由MD安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗部门的Katy Rezvani教授领导的一项研究显示:3名进行性多灶性白质脑病(PML,通常是致命的)的患者,在接受来自健康供体的活细胞治疗之后,表现出了显着的有效性结果。

近日,由MD安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗部门的Katy Rezvani教授领导的一项研究显示:3名进行性多灶性白质脑病(PML,通常是致命的)的患者,在接受来自健康供体的活细胞治疗之后,表现出了显着的有效性结果。临床结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上。

首先,该疗法是第一次能够有效对抗脑损耗疾病的治疗方式;其次,该疗法也是现成的,即off the shelf,这意味着提前准备,患者能够在诊断后24小时内迅速接受治疗。

而脑损耗疾病是由一种病毒引起的,其在人体内处于休眠状态,直到他们的免疫系统被艾滋病毒或用于治疗癌症,多发性硬化或类风湿性关节炎的药物等条件削弱时,病情就开始爆发了。PML是是在免疫损伤的情况下,由于JC多瘤病毒(JCV)的重新激活而引起的。JCV感染会引发精神状态混乱、运动障碍、以及口齿不清等,最终通常会致命。


Katy Rezvani博士(图片来源 mdanderson)

Katy Rezvani表示,这项研究中采用的是一种利用免疫系统治疗潜在的致命感染的细胞疗法,而这种感染可能比大多数癌症的预后更差。虽然我们无法保证每个人都会对这种疗法产生应答,但对于那些已经接受过治疗的患者,结果是令人惊讶的。”

现货T细胞疗法疗效显着

事实上,该团队早前已经发现,病毒特异性T细胞能够被用来治疗干细胞移植后的BKV(BK病毒)感染。而BKV与JCV同属多瘤病毒科,且基因相似度很高,有大量的免疫原性蛋白序列同源。

因此研究人员设想:抗BKV的病毒特异性T细胞是不是可以拿来对抗JCV感染?


图片来源 clinicaltrials.gov

于是,该团队就展开了对三名进行性多灶性白质脑病(PML)患者的研究方案驱动的2期临床试验(NCT02479698)。


脑脊液中JCV完全清除,临床和影像学表现恢复正常(图片来源 NEJM)

其中一名患者是位32岁的女性,先前因为白血病接受了脐带血移植数,但在癌症治愈了之后,她又被诊断患有进行性多灶性白质脑病(PML),她无法站立或说话清楚。

但在接受一次BKV特异性T细胞注射后,她的神经症状就消失了,三周后便顺利出院了。在第二次和第三次输注后,相隔一个月,患者脑脊液(CSF)中的JCV被完全清除,所有PML病症的迹象都消失了。


脑脊液中JCV彻底清除,病人恢复了独立的活动能力,MRI显示病变区域缩小(图片来源 NEJM)

另一位患者是位患有艾滋病的35岁男子,因为身体在坐着时无法承受体重而只能被抬上担架。他的母亲已经联系了MD安德森询问试验项目,几个月后该患者被诊断出进行性多灶性白质脑病(PML),多年后他因为副作用而停止了侵袭性艾滋病治疗。

在接受四次供体细胞输注后,其体内的病毒被清除,现在,他已经能够用拐杖恢复行走了。


脑脊液JVC载量持续下降,症状和体征也保持不变,但临床状况和影像学检查均未见改善(图片来源 NEJM)

最后一名患者是位患有血液疾病的73岁女性,先前,她已经接受了八年的Jakafi(鲁索替尼, Incyte公司)治疗。之后经历了六个月的意识混乱、说话、理解问题、视力模糊以及缺乏协调性,她被诊断出患有进行性多灶性白质脑病(PML)。

虽然第一次细胞输注减少了她体内的病毒数量,并且症状不再恶化。但由于临床状况未见改善,患者寻求临终关怀,在第一次输液后八个月就去世了。

越快越好

对此,Rezvani表示,治疗越早越快,就越有可能成功。因为大脑不善于自我治愈,通常情况下是一旦造成伤害,就无法恢复。

为了进行这项治疗,研究人员采集了来自27名患者的健康抗感染T细胞,并将其在具有抗原的培养物中进行培养,以使它们能够对抗与导致PML非常相似的病毒(研究人员目前尚不清楚输注的细胞是否会在免疫系统较强的患者中遭遇排斥)。

在试验过程中,研究人员还利用患者1和其T细胞供体之间的HLA-Bw不匹配,研究了病毒特异性T细胞到脑脊液(CSF)的转移。

结果发现,在第一次输注后14天,供体病毒特异性T细胞群在外周血中增长至其原始数量的294倍,并且脑脊液(CSF)中约20%的患者CD3细胞是供体来源。这表明了病毒特异性T细胞成功转运到了中枢神经系统,在受体的脑脊液中检测到具有效应记忆表型的供体病毒特异性T细胞至少250天,这表明活化的1型辅助T细胞回到了脑脊液中。


患者1中供体病毒特异性T细胞的持久性和转运(图片来源 NEJM)

对于患者1血液样本连续用质谱流式细胞术的检测显示,供体病毒特异性T细胞主要是CD4细胞,它们在体内进行扩增和分化,产生了具有记忆和活化T细胞表型特征的多个亚群,这意味着患者体内的抗病毒反应,因此可以证明BKV特异性T细胞能够鉴定识别JCV。

最后,正如临床结果展示的那样,对该现货细胞疗法作出应答的患者,治疗效果非常显着,这表明该细胞疗法可能为这类患者带来了挽救生命的希望。虽然还需要进一步的临床实验来验证,但这何尝不值得期待呢?

原始出处:Muharrem Muftuoglu, Amanda Olson, David Marin, et al. Allogeneic BK Virus–Specific T Cells for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. N Engl J Med 2018; 379:1443-1451

作者:板栗



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

Nature:T细胞疗法可延长白血病患者生存期?

当免疫学家Michel Sadelain在2007年时首次对一种经过基因工程改良的抗癌性T细胞进行试验时,他努力寻找着愿意参与该试验的患者。他所提出的治疗方案是:从肿瘤患者体内分离一些T细胞,利用基因工程技术对其进行改良,使其具有肿瘤识别能力,随后再将T细胞注射回患者体内;小鼠研究已经表明这种治疗方法具有可行性。但是Sadelain并没有因为同事拒绝提供患者而迁怒于他们。他说:“

T细胞与肿瘤免疫治疗:下一个诺贝尔奖热门?

与手术、放疗和化疗等传统手段明显不同,肿瘤的免疫治疗,对人类健康和生物产业而言是一场“革命”。有不少业内人士认为,这一领域的成功可能在近几年获得诺贝尔奖。那么,该领域的功臣是谁?其科学基础又是什么? 董晨(清华大学免疫学研究所教授) 近几年,有关肿瘤免疫治疗的好消息不断传来。一系列成果的出现,使美国《科学》杂志在2013年把肿瘤免疫治疗推为当年最大的科学突破。 有几项进展格外引人瞩目

开发T细胞疗法&nbsp武田或将$1亿收购Gammadelta&nbspTherapeutics

    5月9日,日本武田制药同Abingworth参与投资的生物科技公司Gammadelta Therapeutics表示,双方就后者的新型T细胞平台开发达成了一项战略合作协议,其中,该新型T细胞平台是基于来自人组织的Gamma delta(γδ) T细胞的特殊性质开发而来。双方公司旨在利用该新型技术平台发现和开发可以应用于各种癌症及自身炎性疾病治疗的新型免疫疗法。

辉瑞与Allogene合作开发癌症疗法

辉瑞公司和Allogene公司已达成协议,开发异体CAR T细胞疗法。财务细节没有披露,但据透露,这笔交易让辉瑞获得Allogene 25%的股权,而Allogene将从辉瑞获得16项临床前CAR T资产。辉瑞表示,它认为该协议"是一个有吸引力的机会,以高度专注和熟练的方式支持异基因CAR T疗法的持续开发。""异基因CAR T平台代表了一种潜在的治疗癌症的转化方法,我们对未来在这一领域的研究感到

Cell:CRISPR新一代编辑技术为CAR T细胞疗法提出全新概念

现有的CAR T方法都没有靶向癌症特异性抗原——除了脑癌中的EGFRvIII,利用这种新方法,我们可以创建一种癌症特异性抗原,帮助CAR T发挥最大作用。”