Leuk Lymphoma：高剂量甲氨蝶呤治疗对儿童急性淋巴细胞白血病血浆甲氨蝶呤浓度的影响

风险分层联合化疗的成功显著提高了急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿的5年无事件生存率(EFS)。高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合亚叶酸挽救通常用于预防髓外白血病和减少骨髓(BM)复发。值得注意的是，某些患者可能会遇到甲氨蝶呤排泄延迟，这可能导致严重的毒性，需要暂停化疗。因此，在HD-MTX治疗过程中，甲氨蝶呤的血浆浓度(CMTX)通常受到监察。鉴于甲氨蝶呤用药后24h的浓度其与生存的关系尚未完全确定，浙江儿童医院的研究团队于就该问题开展了研究调查。

研究团队确定了低风险(LR) ALL的C24h目标峰值为33 μmol/l，中风险(IR)和高风险(HR) ALL的C24h目标峰值为65 μmol/l。研究的目标是以下两个方面:

第一，确定影响C24h达到和MTX排泄不良发生的因素；

第二，探讨C24h达标及MTX排泄延迟对中国儿童预后的影响。

研究在2017年10月-2020年3月期间进行，在浙江大学医学院儿童医院接受HD-MTX治疗的符合药物基因组学要求的ALL患者共231例。患者采用中国儿童白血病国家方案(NPCLC-ALL2008)方案治疗，LR组、IR组和HR组分别给予HD-MTX5个疗程、6个疗程和7个疗程。

图1：病人的存活率。(a)包括231例患者的整个队列的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)。(b)b前体急性淋巴母细胞白血病(b-all)和t细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)患者的预后。T-ALL患者的3年EFS和OS率均显著低于B-ALL患者(p<.001)。(c,d)低风险(LR)组、中风险(IR)组、高风险(HR)组OS和EFS的发生

在TP1治疗中，共有223名患者(96.5%)达到完全缓解(CR)，而所有患者在随后的TP2治疗中达到CR。在研究过程中，观察到15例复发，包括9例孤立性脑脊髓炎复发，3例孤立性CNS复发(2例B-ALL和1例T-ALL)，3例脑脊髓炎和CNS联合复发(3例均为T-ALL患者)。未见睾丸复发。

表1 1376例hD-mTX组mtx相关毒性

在14.6%的疗程中观察到MTX排泄延迟，这在IR / HR组（56.9%对LR组40.2%，p =0.014）和T-ALL患者（82.6%对B-ALL47.1%，p = .001 ）中更为常见。MTX相关毒性在MTX排泄延迟的病程中更为常见。然而，未能达到目标C24h或是否有MTX排泄延迟的患者之间的生存率是可比的。

这项研究显示MTHFR的GG基因型、MTRR的AA基因型和SLCO1B1基因的TT基因型的患者更容易达到目标C24h。本研究强调了监测CMTX有助于检测MTX的排泄延迟，从而导致明显的MTX相关毒性。结果表明，与B-ALL患者相比，T-ALL患者MTX排泄延迟发生率更高。总的来说，由于风险分层化疗的有效性，CMTX对儿童ALL的预后没有独立的影响。

原始出处：

Liao C, Nie J, Xu XJ, et al. The effect of the plasma methotrexate concentration during high-dose methotrexate therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia [published online ahead of print, 2023 Oct 11]. Leuk Lymphoma. 2023;1-9. doi:10.1080/10428194.2023.2266075