颠覆抗癌治疗后，免疫疗法能否挽救帕金森病？

尽管经历了几十年的研究，帕金森病的有效治疗却仍难以实现。免疫治疗能最终提供解决方案吗？

来源：LABIOTECH.eu

帕金森病是第二常见的神经系统疾病，也是一种无法治愈的神经退行性疾病，全世界有700多万人受这类疾病影响。目前的治疗方案是受限的，因为它们只是试图掩盖症状而不是解决原因。不过，希望也许就在眼前。多家生物技术公司正在开发一系列免疫疗法，以减缓甚至完全停止帕金森病的进展。

帕金森病的特征是存在异常的神经内α-突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集体，即由于编码α-突触核蛋白的基因发生突变，这种蛋白质会随着时间推移在大脑中积聚。当神经元内形成α-突触核蛋白簇时，它们会引起典型的帕金森病症状：从震颤到肌肉僵硬，最终神经元死亡。

科学家们一直在设计抗体，专门靶向和结合毒性形式的α-突触核蛋白，并将其从体内清除。“我们相信，如果能降低这种有毒物质的含量，就能减缓疾病的进程。这是我们在临床前小鼠模型实验中观察到的。我们的抗体延迟了小鼠的运动障碍，并大大延长了它们的生存期。” 位于瑞典斯德哥尔摩，致力于开发免疫疗法治疗神经退行性疾病的BioArctic公司首席执行官Gunilla Osswald说道。

目前，帕金森病的免疫治疗主要有两种方法：被动和主动。这些免疫疗法中的大多数目前处于早期临床试验阶段。

进入临床阶段的靶向α-突触核蛋白的帕金森病疗法。抗体药物数量占比45.5%，疫苗数量占比27%。（来源：NextPharma）

被动免疫治疗

被动免疫治疗是最常见的帕金森病免疫疗法，这包括定期静脉注射人工制造的能与α-突触核蛋白毒性形式结合的抗体。 总部位于都柏林的Prothena公司首席科学官 Wagner Zago说：“使用人工制造抗体的优势在于，我们能完全控制抗体的剂量以及抗体结合的确切位置，我们已经了解到抗体与α-突触核蛋白的结合亲和力对于提高疗效非常重要。

此外，人工制造抗体还使临床试验设计更加简单，因为这可以确保每个患者都有相同的药物暴露。” Prothena是开发帕金森病被动免疫疗法最先进的公司之一。该公司将与罗氏合作进行免疫疗法prasinezumab（PRX002）的IIb期临床试验。在先前的一项帕金森病II期试验中，与安慰剂相比，该疗法能够在一年内减少35%的运动功能下降。

来源：Prothena官网 Zago指出：“我们方法的一个关键是，我们的抗体不仅能在与这些形式的α-突触核蛋白结合后中和它们，而且还能帮助大脑很快地清除它们。”

此外，上文提及的BioArctic公司也在开发治疗帕金森病的α-突触核蛋白抗体。BioArctic是由欧洲最著名的医学院之一瑞典卡罗琳学院创立的卡罗琳发展基金旗下的新创公司之一，拥有自己独特的抗体开发平台，专门针对还没有形成纤维状沉积之前的蛋白质寡聚物和多聚物。这些可溶性的聚合物毒性最大，并且可以在脑内扩散，因此是理想的靶标。

α-突触核蛋白聚集。毒性寡聚物/原纤维是BioArctic治疗帕金森病的靶点。（来源：BioArctic官网）

2016年，该公司和艾伯维都签署了战略合作协议，共同寻找和开发用于帕金森病的α-突触核蛋白抗体，候选药物ABBV-0805自2019年3月以来正在进行I期研究。

主动免疫治疗

总部位于维也纳的AFFiRiS公司正试图通过主动免疫疗法降低毒性α-突触核蛋白的水平。这种方法涉及注射一种模拟毒性形式α-突触核蛋白的人工合成工程蛋白片段。作为回应，免疫系统会产生抗体，结合并清除大脑中毒性形式的α-突触核蛋白。

被动免疫治疗需要每周或每月定期注射，而主动免疫治疗有潜力产生持久的效果，可能只需要每年注射一次。

AFFiRiS的CTO Gunther Staffler说：“与被动免疫治疗相比，我们的方法没有获得相同浓度的抗体。但被动的方法会导致人体产生耐药抗体，使药物失效，而主动免疫不存在这个问题。”

AFFiRiS已经完成了一项涉及32例帕金森病患者的I期试验。在这项试验中，该疗法降低了毒性α-突触核蛋白的水平，并显示出稳定帕金森病一些症状的迹象，如震颤和肢体运动问题。该公司正在准备II期试验，以证实这些发现。

关键问题仍然存在

随着临床试验结果的返回，一些关键问题将在未来几年才开始得到解答。例如，我们仍然不知道降低毒性α-突触核蛋白的水平是否是长期稳定或改善帕金森病患者症状的有效方法。

Staffler提醒说，科学家们有可能一直在追逐错误的药物靶点，阿尔茨海默病似乎就是这样。帕金森病的α-突触核蛋白理论仍然只是一个假设，但我们现在正处在验证这一假设的风口浪尖上。

Osswald说：“找到一个完全治愈疾病的方法需要很长时间，但目前正在开发的这些疾病修饰治疗可能是一个巨大的进步。这些疗法加入上市的对症治疗方案中，一定程度上是好的，尽管还存在一些其他难题。”即使新的免疫疗法一路推向市场，也远不能完全治愈帕金森病，但它们有可能阻止疾病的发展，这将改变数百万患者的生活。