亚洲肺癌患者这种基因常突变！《柳叶刀》子刊：7大类治疗方案，更好的原来是……

大约40%~50%亚裔及10%~20%白人非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR突变，这部分患者可采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，如第一代的厄洛替尼、吉非替尼等；第二代的阿法替尼、达可替尼等；第三代的奥希替尼等。但几乎所有应答患者均不可避免地会发生获得性耐药，一线治疗中使用第一代和第二代EGFR-TKI中位无进展生存期为10~14个月，第三代EGFR-TKI中位无进展生存期为18.9个月。虽然第三代EGFR-TKI可作为T790M突变个体的有效挽救治疗措施，但由于其他耐药因素，如MET扩增，患者仍需其他治疗选择。既往有学者提出，对于EGFR-TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，可采用免疫检查点抑制剂（ICI，如抗PD-1、PD-L1或CTLA-4）治疗，但对于患者获益临床仍存争议。

近日，The Lancet Oncology发表一项系统性回顾和荟萃分析，结果表明对于EGFR-TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，7大类治疗策略中，ICI+抗血管生成药物+化疗或是最佳的治疗选择。这种治疗方式安全性是可接受的，但也仍需临床医生多加关注。此外，ICI-化疗的疗效也优于标准化疗。这项荟萃分析结果阐明了以ICI为基础的治疗策略对于上述NSCLC患者而言的临床价值，或可作为当前治疗指南的有力补充证据。

截图来源：The Lancet Oncology

研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov和相关国际会议论文集。研究纳入各数据库截至2024年1月31日、已发表和未发表的1~3期临床试验，试验均入组了经组织学或细胞学证实的晚期EGFR突变NSCLC患者，这些患者在接受至少一次EGFR-TKI治疗后疾病进展，且相关研究均评价了基于ICI的治疗策略对至少一种临床结局的影响。

最终，研究人员从1243篇研究论文中筛选出符合要求的17项单臂研究和15项随机对照试验，共涉及2886例患者和7种基于ICI的治疗策略，分别为：

• ICI单药治疗；

• ICI+化疗；

• ICI+抗血管生成药物；

• ICI+抗血管生成药物+化疗；

• 双联ICI治疗，即ICI+ICI；

• 双联ICI+化疗；

• ICI+EGFR-TKI。

研究结果显示，相比于化疗，ICI单药治疗的无进展生存期更短（HR=1.73，95%CI：1.30~2.29，I²=0%），ICI+抗血管生成药物（HR=0.54，95%CI：0.44~0.67，I²=0%）和ICI+化疗（HR=0.77，95%CI：0.67~0.88，I²=0%）可延长无进展生存期。

ICI+化疗展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，相比于ICI单药治疗和标准化疗，ICI+化疗无进展生存期和疾病控制率均显著改善，可提高总生存率（HR=0.86，95%CI：0.75~0.99，I²=0%）。

在7种治疗策略中，ICI+抗血管生成药物+化疗的策略无进展生存期最佳，相比于ICI+化疗、ICI单药治疗、非ICI治疗策略（包括抗血管生成药物+化疗、单独化疗），均可获得更显著的临床益处。

相比于ICI+化疗（OR=2.48，95%CI：1.03~5.98，I²=65%）和标准化疗（OR=2.56，95%CI：1.78~3.67，I²=0%），ICI+抗血管生成药物+化疗客观缓解率更高。

安全性方面，相比于ICI+化疗和单独化疗，ICI+抗血管生成药物+化疗发生3级以上不良事件或任何不良事件的风险均更高，但整体可控。

文章表示，这是作者团队所知的首个汇总了所有基于ICI的治疗策略有效性和安全性研究，包括ICI单药治疗及其与其他治疗方式联用。研究结果表明，对于EGFR-TKI治疗进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，相比于标准化疗，ICI+化疗可改善临床结局。在ICI+化疗的基础上，增加抗血管生成药物则可进一步延长无进展生存期，但需同步关注用药后的不良反应。根据PD-L1表达水平、EGFR突变类型和T790M突变状态等情况，综合考虑基于ICI的用药策略是更具个体化的方式。

参考资料

[1] Zhao Y, He Y, Wang W, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):1347-1356. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00379-6.