FDA加速批准非共价BTK抑制剂pirtobrutinib上市，用于复发或难治性套细胞淋巴瘤

1月27日，礼来宣布，美国FDA加速批准Jaypirca（pirtobrutinib, 100mg和50mg片剂）上市，用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。Jaypirca是FDA批准的首个也是唯一一款非共价（可逆）BTK抑制剂。

目前临床上已有多款BTK小分子抑制剂上市，如伊布替尼等。但是，现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，然而共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂已知的耐药机制。

Jaypirca是一种口服有效和可逆的高选择性BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。可以在先前使用共价BTK抑制剂（伊布替尼, 阿卡替尼或泽布替尼）治疗的MCL患者中重建BTK抑制，并延长靶向BTK途径的益处。

FDA此项批准是基于一项代号为BRUIN的开放标签，单臂，国际，I/II期研究的缓解率数据。120例接受Jaypirca（200mg，每日1次）治疗MCL患者的客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为13%。

在全部BRUIN研究人群（583例恶性血液病患者）中评估了每日服用Jaypirca（200mg）作为单一药物的安全性。在汇总的安全性分析人群中，Jaypirca治疗最常见（≥20%）的不良反应（ARs）包括中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数降低、挫伤和腹泻。

美国City of Hope医院血液学和造血干细胞移植系淋巴瘤科临床副教授 Tycel Phillips 医学博士讨论了 FDA 批准 pirtobrutinib (Jaypirca) 在套细胞淋巴瘤 (MCL) 中的意义。

2023 年 1 月 27 日，FDA 批准pirtobrutinib用于先前接受过 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者。 监管决定是基于 1/2 期 BRUIN 试验 (NCT03740529) 的结果，该试验研究了该药物作为一种单一疗法，每天一次的剂量为 25 毫克、50 毫克、100 毫克、150 毫克、200 毫克、250 毫克、 和 300 毫克。

在 BRUIN 中，pirtobrutinib在 BTK 预处理患者和 BTK 初治患者中的总缓解率 (ORR) 分别为 51% 和 82%。 此外，在既往接受过干细胞移植的患者中，ORR 为 64%，而在接受过 CAR T 细胞治疗的患者中，ORR 为 50%。 反应也很持久，60% 的反应患者在中位随访 8.2 个月时经历持续反应。

Phillips 说，未经 BTK 治疗的人群获得的 ORR 与使用共价 BTK 抑制剂依鲁替尼 (Imbruvica)、acalabrutinib (Calquence) 和 zanubrutinib (Brukinsa) 时的反应率相似，具有良好的毒性特征。 所有剂量和队列中任何级别的常见不良反应包括疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和挫伤。 没有报告剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。 此外，Phillips 指出，该药物在接触 BTK 的人群中引起了强烈的反应，这在历史上几乎没有有效和可获得的选择。

Phillips 解释说，在 pirtobrutinib 获批之前，BTK 难治性 MCL 患者唯一获批的选择是 brexucabtagene autoleucel (Tecartus)，这是一种 CAR T 细胞产品。 由于 CAR T 细胞疗法通常需要在特定的医疗中心才能实施，而这款药物可以在所有的肿瘤治疗中心进行治疗。

目前确证性3期临床试验正在招募中 (NCT04662255; BRUIN MCL-321) 。

现在，Pirtobrutinib在礼来手中大放异彩；彼时，也曾经历多次辗转。Pirtobrutinib原名RXC005，最早由Redx Pharma研发，2017年公司濒临破产，无奈以4000万美元的价格出售RXC005的全部权益。Loxo Oncology则是那个眼光独到的买主，RXC005随之更名为LOXO-305。2019年初，礼来80亿美元现金收购了Loxo Oncology，囊获Pirtobrutinib在内的一系列肿瘤新药。

2022年，礼来与信达生物深化合作，后者收获Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权，可见实力者从不乏拥趸。

参考资料：

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non

https://www.onclive.com/view/dr-phillips-on-the-fda-approval-of-pirtobrutinib-in-mcl