专家预测2022年癌症基础和临床研究进展趋势

作者：阎影 博士

每年年初，AACR(American Association for Cancer Research )都要请专家们回顾前一年癌症研究的成果，预期新一年里在癌症基础研究和临床领域中的最可能的进展，以及需要努力和优先面对的工作。 

癌症基础研究的重点 

谈到癌症基础研究的重要性，俄勒冈健康与科学大学的Prof. Coussens认为，市场上没有哪一种药物不是由基础研究发现的。因此需要重视基础研究在推进癌症医学，改善癌症疗效等各个环节中的重要性。针对细胞和分子之间相互作用的基础研究，涵盖了从蛋白质化学→细胞基因组学→动物模型等多种技术的应用，这些研究将有助于确认哪些蛋白质可以作为抗癌药物的靶标，哪些生物标志物有助于预测患者的预后和指导治疗方案的正确选择。

   在癌症发生，进展和治疗过程中, 肿瘤细胞并不是唯一发生基因表达改变和代谢模式改变的细胞; 围绕肿瘤并与肿瘤细胞相互作用的其他细胞（如成纤维细胞和免疫细胞等), 在决定肿瘤细胞行为方式中也起着至关重要的作用。通常引起癌变发生可以起源于单一的细胞类型，但也要依赖来自周围多种类型细胞的配合。因此了解癌变时或治疗时，各类细胞在健康组织和癌变组织中不同状态之间的细微差别，对破译细胞相互作用过程中，是如何发生恶变的？以及这些细胞对环境变化做出了何种反应？都是提高对癌细胞生物学认知的重要课题。

Prof. Coussens提到了肿瘤生态系统（tumor ecosystems）的概念。认为这个生态系统存在有基因突变的肿瘤细胞和正常的宿主细胞，被招募而来的正常宿主细胞，能帮助肿瘤细胞存活和扩散。所谓肿瘤生态系统与目前常提到的肿瘤微环境有何区别？也许生态系统强调的是一个整体系统中的细胞的动态互动，肿瘤微环境强调的是细胞在局部结构上相互关系，不知道我的认识是否准确。PD-1/ PD-L1抑制剂作为新兴疗法，就是通过阻断肿瘤微环境中T细胞的耐受信号来杀死癌细胞的。更多了解癌细胞如何与周围环境的相互作用，将可能开发更多阻断癌细胞周围支持体系的药物。未来的几年的重点需要关注和了解肿瘤生态系统中所有不同类型细胞之间的通信网络。了解通信网络中的细微差别将会对细胞状态的变化有更大发现，有助于找出使细胞恢复正常控制机制的方法。

对于基础研究的发展趋向，Prof. Coussens 认为，许多发现将受到技术和数据科学发展的推动。本世纪以来，基因组学、蛋白质组学和代谢组学的快速发展，已经从患者、动物模型和细胞系中产生了大量的生物学数据。在过去的20年中，设计能够整合这些数据，并能以有意义的方式分析这些数据的计算程序，一直是创新的源泉。而这种模式的持续进展将在未来几年内深刻影响基础科学研究。 

她说: “我们现在看到的最大影响是技术发展和计算数据科学的出现。未来几年我们将看到的最大进步将来自于团队科学，包括技术、数据科学和生物学。” “随着技术进步促进不同学科之间的更多整合，协作将变得比以往任何时候都更加重要。科学发生了变化, 我们不再孤立地从事科学工作。”她说:“当今最好的科学来自多学科团队科学。我是一名生物学家，但我现在需要能够与数据科学家、流行病学家和化学家交流。你需要能够与不一定会说你所在领域语言的人交流你的科学。年轻研究人员在计划自己的学术生涯时应该考虑这种新的范式。越能以多学科方式完成你的教育，就越有前途。”实际上Prof. Coussens强调的团队科学和多学科领域协助，现在已经成为不争的事实，单打独斗的时代的确是过去了。 

   精准免疫治疗

          AACR对癌症治疗的展望中，精准免疫治疗成为了2022年度的重点。近年来，根据患者的个体肿瘤特征，决定给予患者所有哪种治疗方案的个体化治疗方式不断深入。这些特征主要有：肿瘤细胞表达的蛋白质标记物和DNA突变等。对肿瘤特征的精确了解可以预测免疫治疗能对哪些患者有效。

典型的例子是使用免疫检查点抑制剂（ICB）治疗时，通过PD-L1，TMB，dMMR和MSI等肿瘤特征来预测哪些患者可能对免疫治疗敏感。而CAR T细胞治疗，是从患者体内采集的T细胞，经过基因工程方法改造成为可以靶向肿瘤，对患者更具针对性的细胞免疫疗法。这两类疗法是近10余年来肿瘤免疫治疗里程碑式的突破，也是近年来精准医学和免疫治疗领域相互补充的范例之一。

MSKCC（Memorial Sloan-Kettering癌症中心）实体瘤科主任Dr. Luis Diaz对2022年肿瘤免疫治疗的临床应用模式提出了一些展望。Dr. Dize认为虽然上述免疫治疗获得了有效的进展，但这些疗法并不适用于所有癌症类型，而且，许多接受这些疗法的患者最终会复发，这就需要扩大免疫疗法的类型和适应症，建立更有效的治疗方案。

首先，在目前的多数情况下，采用的标准免疫治疗都是在其他治疗已经失败的晚期患者中进行的，而临床上标准适应症也多是这类患者。通常，治疗晚期癌症要比治疗早期疾病或预防肿瘤生成面临更多的难度和挑战。Dr. Dize认为，如果在患者的疾病过程中，更早使用免疫治疗，比如在诊断早期就开始治疗，将可能提高免疫疗法的疗效。我觉得从临床逻辑而言，尽早治疗是最好的选择，但是晚期肿瘤细胞也可能累积更多的基因突变，而产生更多新生抗原（neoantigens), 换言之，可能获得更多的免疫原性，而对ICB治疗敏感。因此需要多中心大系列的临床试验来证明早期免疫治疗的效果，以进一步扩大肿瘤免疫治疗的窗口。

   其次，关于提高细胞免疫治疗的效率，让CAR T细胞治疗能应用于更广泛的肿瘤类型，特别是实体肿瘤，使有效的治疗覆盖更多的患者。目前首要任务是最大限度地提高CAR T疗法的特异性和降低毒性。从肿瘤性质来看，实体瘤通常是异质的。针对单个肿瘤抗原的CAR T免疫反应可能会杀死一些肿瘤细胞，但不表达该抗原的瘤细胞可能会继续生长并逃避免疫攻击。研究人员也研究设计了靶向多种肿瘤抗原的CAR T细胞，问题的另一个方面是，更多的靶点也会增加有害副作用的可能性。Dr. Dize认为，这是一个很难轻易解决的数学问题，需要一些更加聪明的新想法和新设计。   

   此外，关于现有免疫疗法的推广问题，尤其是农村或资源不足社区的癌症患者，往往很难获得免疫治疗惠及。Dr. Dize建议MSKCC作为顶级癌症中心，也能在与其他地方社区合作进行免疫治疗发挥作用。促进临床试验权力下放的另一种方法，是鼓励临床医生而不是制药公司拥有更多的临床试验所有权。另外，伴随COVID-19大流行而得到发展的远程医疗选项机会的增加，也可能为大型癌症中心与社区中心的合作搭建桥梁，为免疫治疗临床试验的分散化提供帮助。显然，临床试验权力下放也将带来一些挑战，例如：标准化程序，供应链和质量控制体系的建立，以及确保CART细胞质量不受影响等等。从发展的眼光来看，这些细节最终会得到改善，也将使临床开发比以往任何时候都来的更快。

最后，关于精准免疫疗法基础研究的问题，又回到了肿瘤细胞免疫原性的根本问题上来。免疫疗法在不同人群和肿瘤类型里，只会使那些对肿瘤能产生免疫应答反应的患者有效。一些被称为（冷性）肿瘤的患者，对免疫治疗不产生反应，是因为他们的肿瘤细胞能巧妙地逃避免疫系统，而这一过程背后的机制是十分复杂的。因此需要更好地研究和了解是什么使肿瘤具有免疫原性？什么方法能增强和促使肿瘤细胞更具有免疫原性？这是精准免疫疗法研究方面需要做的更多工作。 

 癌症的预防

了解和检测早期癌症或癌前病变的迹象是癌症预防的重要环节。虽然研究人员在晚期癌症中发现了众多的分子改变，并利用这些信息开发了新的靶向疗法和免疫疗法，这些疗法也正在改变着晚期癌症的治疗。将这些对癌症基因突变的理解，转移到寻求对早期癌症甚至癌前疾病的认知，对癌症的早防早治，防止病情进展是绝对关键的一步。

探索是什么因素驱动最初的良性细胞转变为致瘤状态，是上述策略转移的重要部分。目前，已经建立的大型数据资料库，例如：癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas），人类细胞图谱（Human Cell Atlas）和人类肿瘤图谱网络（Human Tumor Atlas Network）等，目的在于全面绘制人体蓝图。研究人员也已着手开发癌症前期图谱（Pre-cancer Atlas），这些都将为了解癌前和癌症早期的生物学特征建立了基础。

在人类肿瘤图谱网络中，研究人员正在为多种不同的癌症类型建立一个大型联络体，以便开发一个，与癌前病变转变为完全侵袭性癌症相关的，完整细胞和分子变化的时空图谱。波士顿大学医学院Prof. Avrum Spira认为，在 2022 年，这些类型的研究将激增，将会从多种类型癌症的癌前组织中产生有关细胞和分子的大量数据；这些图谱将在两个关键方面使患者受益：1. 开发出有助于预测哪些癌前病变将发展为癌症的生物标志物；2. 确定能阻止癌变进展的药物靶点。

   对于大多数癌症，并不知道发生在癌变早期的确切改变是什么，因此，也没有有效的方法来阻断癌变进展的过程。Prof. Spira认为在2022年，我们将开始了解这些癌变事件，并对阻截癌前病变的靶向方法获得前所未有的认知。

关于血液的核酸检测，即所谓的液体活检，在2022年及之后的未来也会快速进展。这些技术发展非常迅速，现在可以检测到血循环中极少量DNA的基因突变或表观遗传学的改变，可以用来筛查人群中多种类型的癌症，有助于发现早期癌症或癌前病变，是癌症早防早治有潜力的技术。虽然基于血液的液体活检近年来引起了广泛关注，但其它新兴的非侵入性检测，例如泌尿系癌症的尿液标志物、结肠癌的粪便标志物和评估肺癌风险的鼻刷标志物等，这些检测将可能对早期癌症筛查产生重大影响。Prof. Spira 希望这些非侵入性测试能够相互整合，并与影像结果相结合，以便对患者的癌症风险做到最佳评估。虽然这是一个复杂的领域，但是这些方法的整合将在2022年取得重大进展。

有关生活方式的改变对癌症预防的研究未来也将受到越来越多的重视。加拿大麦吉尔大学的Prof. Michael Pollak认为2022年的一个重要趋势可能是将健康生活方式的概念融入到各类疾病之中。一些运动、生活方式的改变和应对癌症风险的方法只会有益于人们的整体健康。虽然已知许多行为因素会广泛增加罹患多种癌症的风险，但是不同个人之间的患癌风险则是以独特的方式存在着差异。

如同肿瘤医生的个性化治疗方案，需要针对不同的患者，找出各自的相关生物标志物和基因突变的类型，最终确定哪种治疗方案对某位患者特别有效。在预防方面，可能也会同样存在个体化差别的情况。Prof. Pollak认为，对癌症风险的个人评估，可能会使行为干预的信息更加个体化。 如果你的医生告诉你，在你的具体情况下，依据你身体组合方式，体重会特别增加你罹患癌症的风险，这就可能赋予个人的动力，而有目的通过改变生活方式的途径纠正体重的问题。

Pollak 认为，癌症风险评估可以进一步个性化，超越个体的整体水平，直至分散的不同细胞类型，而癌变发生在细胞水平。我们需要知道不同细胞中发生的不同情况，这可能会导致在细胞的基础上确定风险。癌前图谱是实现这一目标的重要工具。借助癌前图谱，将会更多地了解导致癌变的细胞组成及特征。借助对肿瘤形成的这种细致入微的了解，可能为改进癌症预防的措施铺平道路。