Phytomedicine：益气化瘀解毒汤通过AKT/GSK3β/NRF2/GPX4轴诱导顺铂耐药胃癌铁死亡

背景：胃癌(GC)化疗耐药是胃癌治疗中普遍存在的挑战。益气化瘀解毒汤(YJD)是全国名中医刘沈林教授根据其在治疗GC方面的广泛专业知识制定的。该方以归芍六君子汤加减，功可补气健脾以扶正，化瘀解毒以祛邪，对胃癌患者具有延长生存期的作用。既往研究表明，YJD还能抑制GC的耐药。然而，YJD实现这一目标的确切机制仍未完全解释。

目的：研究顺铂耐药GC的代谢差异特征，探讨YJD是否可以针对这些差异抑制GC的耐药。

方法：通过代谢组学分析，鉴定顺铂耐药GC细胞与亲本GC细胞之间的代谢差异，以及YJD干预对顺铂耐药GC细胞的代谢改变。通过测定活性氧(ROS)水平、丙二醛(MDA)水平、铁离子水平、还原性谷胱甘肽(GSH)与氧化性谷胱甘肽(GSSG)比例以及线粒体形态改变来评估YJD对铁死亡刺激的影响。采用Western blotting和定量实时聚合酶链反应(Q-PCR)，通过GPX4和NRF2过表达模型，以及AKT激活剂SC79，验证YJD引发铁死亡的机制。使用裸鼠异种移植模型进行体内验证。

结果：顺铂耐药GC表现出GSH/GPX4代谢的改变，YJD治疗后，顺铂耐药GC细胞的死亡模式显著增强。铁死亡生物标志物，包括ROS、MDA、铁离子、GSH/GSSG比率和线粒体形态，在YJD干预下发生了显著变化。机制实验表明，YJD抑制AKT/GSK3β通路的磷酸化级联活性，从而降低NRF2的表达。GPX4是参与谷胱甘肽代谢的关键酶，其水平降低，促进顺铂耐药GC中铁死亡的诱导。

结论：该研究首次通过代谢组学分析揭示了顺铂耐药胃癌细胞中GSH/GPX4代谢的变化。YJD通过AKT/GSK3β/NRF2通路抑制GPX4诱导顺铂耐药GC的铁死亡，从而减弱GC的顺铂耐药。该研究结果确定了顺铂耐药GC的代谢变化，并建立了YJD通过铁死亡调节GC耐药的理论框架。

原始出处：

Huang W, Wen F, Yang P, Li Y, Li Q, Shu P. Yi-qi-hua-yu-jie-du decoction induces ferroptosis in cisplatin-resistant gastric cancer via the AKT/GSK3β/NRF2/GPX4 axis. Phytomedicine. Published online November 18, 2023. doi:10.1016/j.phymed.2023.155220