Acta Neuropathologica:伴有RELA改变的幕上膜室间隔瘤中CDKN2A缺失是提后不良的标志物:HIT室间隔瘤试验的回顾性分析

2020-08-22 MedSci原创 MedSci原创

具有RELA融合的小儿幕上室室膜瘤(RELA-EP)已被确定为独特的新型肿瘤实体。 C11orf95和RELA之间的融合在病理上激活了由p65-RelA的累积指示的NFκB信号通路。作者评

具有RELA融合的小儿幕上室室膜瘤(RELA-EP)已被确定为独特的新型肿瘤实体。 C11orf95和RELA之间的融合在病理上激活了由p65-RelA的累积指示的NFκB信号通路。作者评估了根据HIT2000-E协议治疗的54例RELA-EP患儿中CDKN2A缺失的频率和对预后的影响。

通过分子探针(MIP)分析生成高分辨率的全基因组拷贝数谱。在C11orf95和RELA基因中发现了与融合转录物相对应的染色体断裂(图1a,d)。所有病例均显示p65-RelA的病理性累积是RELA-EP的标志(图1f)。在54例病例中有9例(16.7%)检测到CDKN2A纯合缺失(完全丢失)(图1c);其中8个(88.9%)显示出一致的p16蛋白完全丢失(图1g)。在一种情况下,几乎没有肿瘤细胞表达p16蛋白,表明在单个细胞中保留了CDKN2A等位基因。 14例(25.9%)带有CDKN2A半合子缺失。在这些样本中,在92.9%的受测病例中发现p16蛋白保留–只有一个病例缺少p16蛋白表达,表明第二种等位基因通过其他机制失活。 54例病例中有31例(57.4%)没有缺失CDKN2A。全部显示p16蛋白表达(图1h)。因此,p16的免疫组织化学可作为完全CDKN2A缺失的替代指标,但不能区分半合子状态。如先前在IDH突变型神经胶质瘤中所述,CDKN2A缺失与有丝分裂活性之间无统计学联系。CDKN2A缺失(纯合子或半合子)的存在与诊断时较高的年龄有关,CDKN2A缺失也可能是肿瘤进展中的继发事件。

为了鉴定在转录水平上有和没有CDKN2A缺失的RELA-EP之间的可能差异,通过RNA测序分析了12种RELA-EP的差异表达基因。经过多次测试校正后,发现五个基因被显着下调,包括CDKN2A和CDKN2B以及它们位于缺失区域的邻近基因MTAP(S-甲基-5'-硫腺苷磷酸化酶)。 MTAP是蛋氨酸途径中的关键酶。它的缺失导致对甲基转移酶PRMT5活性的依赖,它可以被PRMT5抑制剂阻断,作为MTAP缺失肿瘤中的新疗法。此外,发现编码纤毛相关蛋白的KIF7(15q26)和编码神经元标记的ZNF536(19q12)被下调。发现在CDKN2A缺失的肿瘤中,编码γ-氨基丁酸受体亚基α-2的GABRA2(4p12)高度上调。

Kaplan–Meier分析显示CDKN2A缺失与总体生存状态(OS)之间存在显着相关性。比较不同的组:(1)纯合的CDKN2A缺失与半合子的CDKN2A缺失以及具有两个保留的等位基因的肿瘤(p = 0.009); (2)纯合子或半合子CDKN2A缺失与具有两个保留等位基因的肿瘤(p = 0.034)和(3)所有三个层分别分离(p = 0.017)。纯合子缺失和半合子缺失均未显示与EFS有关的预后相关性。作为组织学特征的主要透明细胞形态是OS的良好预后指标(p = 0.039),高的有丝分裂活性(> 17 mitoses / 10HPF)是肿瘤复发(p = 0.004)和OS(p = 0.007)的预测因子)。多变量分析证实有丝分裂活动是EFS的独立预后指标。

作者的数据表明,CDKN2A的缺失代表RELA-EP中风险分层的客观参数。事实证明,分子探针方法代表了一种用于FFPE材料中CDKN2A评估的灵敏和定量工具。除了室管膜瘤,CDKN2A的纯合缺失最近被描述为其他中枢神经系统肿瘤的不良预后标志物,包括间变性IDH突变型神经胶质瘤和BRAF突变的低度神经胶质瘤。 CDKN2A的缺失/失活可能导致特定抑制剂(例如palbociclib)靶向的细胞周期蛋白依赖性激酶的病理激活。因此,RELA-室管膜瘤中的CDKN2A失活可能代表了潜在的治疗靶点。

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